突变检测在晚期癌症患者普遍的癌症相关基因的测序部分患者在肿瘤和正常的DNA与生殖系测试

要点

问题多少额外的继承cancer-predisposing突变的个体可能会检测到DNA测序的晚期癌症患者的肿瘤和正常组织相比,限制基因检测临床guideline-directed测试?

发现在这种情况下,一系列的1040名晚期癌症患者,101年的182例临床可行的遗传突变检测到tumor-normal测序就不会检测到guideline-directed测试基于家族史,年龄和肿瘤类型。

意义在选定的人口的晚期癌症患者,普遍的生殖系肿瘤DNA测序面板广泛的癌症相关基因可能会发现更多的潜在临床显著的遗传突变比目标方法基于当前的临床指南。现在还不知道如果这将导致改进结果。

重要性癌症基因检测指导基于家族史可能错过临床可行的基因变化与预防癌症筛查或建立的影响。

客观的确定比例和潜在的遗传变异检测的临床意义使用同时测序的肿瘤和正常组织(“tumor-normal测序”)与基因测试结果基于当前的指导方针。

设计,设定和参与者从2014年1月到2016年5月在纪念斯隆凯特林癌症中心,336病人同意 肿瘤DNA测序。自2015年5月,1040名晚期癌症患者被他们的生殖系肿瘤专家分析称76年癌症易感性基因。患者临床可行的遗传突变的基因测试结果不会被发表的预测决策规则中被确认。后续潜在临床意义的突变检测是通过2017年5月。

曝光肿瘤和生殖系测序相比,预测产量目标生殖系排序根据临床指南。

主要结果和措施临床可行的遗传突变的比例被普遍tumor-normal测序就不会检测到guideline-directed测试。

结果1040例,平均年龄58岁(四分位范围,-66 - 50.5年),65.3%是男性,81.3%有四期疾病的基因组分析,与前列腺癌、肾、胰腺癌、乳腺癌和直肠癌最常见的诊断。的1040患者中,182 (17.5%;95%可信区间,15.3% - -19.9%)临床可行的突变赋予癌症易感性,包括149年温和——high-penetrance突变;测试101名患者(9.7%;95%可信区间,8.1% - -11.7%)不会有这些突变检测使用临床指南,其中包括65年温和——high-penetrance突变。遗传突变的频率相关病例组合,舞台,创始者突变。生殖系发现导致讨论或开始改变靶向治疗38例(3.7%)和预测测试测试13个人的家庭(1.3%),包括6个遗传评估不会为谁发起了部分测试。

结论和意义人口在这推荐选择先进的癌症,普遍大面板的癌症相关基因的序列配对生殖系肿瘤DNA样本是增加检测潜在的临床重要的遗传突变的个体目标预测产量的生殖系测试基于当前的临床指南。知识,这些额外的突变可以帮助指导治疗和预防干预措施,但所有这些干预是否会改善癌症患者的治疗结果或他们的家庭成员需要进一步研究。

试验注册clinicaltrials.gov标识符:NCT01775072

除了指导治疗,同时tumor-normal对DNA序列分析(“tumor-normal测序”)揭示癌症易感性遗传突变在3%到12.6%的儿童和成人癌症患者。^{1- - - - - -7}仍然是未知的,然而,有多少遗传突变基因tumor-normal分析将检测到与传统家庭相比基于历史遗传咨询和测试方法,以及这些发现的临床意义。选择基因检测通常是基于肿瘤的病理特征,诊断、年龄癌症家族史和其他因素在临床实践指南。^{8- - - - - -10}研究不确定是否遗传突变tumor-normal测序发现就会被发现通过传统方法选择基因检测。^{1- - - - - -5}

继承了本研究提出的结果分析(“胚胎”)DNA在晚期癌症患者的前瞻性分析测试目标tumor-normal测序面板如前所述。^11,12这项研究的目标是确定增量的比例临床可行的突变检测到并发生殖系分析癌症患者接受普遍的剖析与选择性生殖系肿瘤测试基于现有实践指南和评估确定突变与治疗管理协会在家庭成员和有针对性的预防癌症。

晚期癌症患者群体组成的纪念斯隆凯特林癌症中心进行肿瘤和正常使用MSK-IMPACT DNA测序(纪念斯隆Kettering-Integrated癌症突变分析的可操作的目标),410 -基因面板。^1,11,12从2015年5月,在一个机构审查委员会批准了协议的背景下,提供辅助生殖系肿瘤类型选择患者前瞻性分析后同意肿瘤遗传分析。生殖系分析包括76个基因在MSK-IMPACT面板与遗传性癌症易感性有关,包括所有cancer-predisposing基因识别的美国大学医学遗传学和基因组学指南。^{13- - - - - -15}9个突变携带者包含在之前的研究中,¹23和51突变携带者包括最近一系列的前列腺癌,^16,17虽然临床注释包括家族病史和治疗信息是不能用于那些文章。万博manbetx平台首页

通过他们的医生,患者提供参与研究,使用一个视频同意援助解释风险和益处的遗传突变(生殖系测试)测试。资格仅限于那些也同意肿瘤测序,与强调先进(iii iv阶段)疾病患者;然而,医生决定了病人转诊。基因检测报告发给医疗记录,和个人与致病性或可能致病变种(此后称为“致病性变异”)被邀请遗传咨询,发现高危家庭成员(eAppendix 1补充1)。肿瘤DNA和nontumor DNA测序和变体如前所述¹¹(eAppendix 2的补充1)。变异解释基于美国大学医学遗传学和基因组学标准¹⁸通过临床分子遗传学家或分子病理学家;变异(eTable不明的意义补充2)并不包括在临床报告。杂合性丢失(LOH),定义为损失的正常等位基因在肿瘤位点的遗传突变,被方面算法评估之前出版¹⁹;hypermutated状态被定义为20或更多的突变;和微卫星不稳定高(MSI-H)被定义为超过10%的基因座在MSK-IMPACT面板展示微卫星不稳定。^20.

在这项研究中,并不是所有的致病性突变(与疾病相关的因果关系)被认为是临床可行的。临床可控诉的情形致病性变异的定义是这样的,证据的效用在癌症预防(eAppendix 3补充1)和/或潜在效用的治疗目标。在这项研究中,所有的种系突变低,中度或高度风险(外显率)被认为是临床可行的^{8- - - - - -10,16,21,22}(eTable 1补充1)。突变被划分高外显率(相对风险> 4),温和的外显率(相对风险2 - 4),或低外显率(相对风险< 2)作为隐性或根据已知变异风险不确定的临床可控诉的情形和当前的建模。^{8- - - - - -10,16,21}

详细的临床注释,包括自我报告的宗教和种族,是抽象为每个病人记录。宗教和种族的信息收集分析人口分层的遗万博manbetx平台首页传效应。德系血统决定了自我报告的宗教偏好,通过一个选择列表,在登记的时候或特定报告的东欧的犹太背景亲戚遗传咨询的时候。比赛时被固定的自我报告的类别登记。三代同堂的家庭历史信息当时评估的结果沟通或从记录的基因测试。万博manbetx平台首页发布指导方针和syndrome-specific基因检测算法^{8- - - - - -10,23- - - - - -25}被用来确定哪些基因测试将表明基于肿瘤组织学特性,两侧对称,多个metachronous癌症,癌症的发病年龄,家族史的癌症(包括年龄的亲戚受到影响),和自我报告的德系血统。表示,基因面板(eTable 2补充1)被认为是标准治疗,应用使用基于出版的指导方针的决策规则(eAppendix 4补充1)。致病变种在二级分析被认为是递增的,如果它不会被测试,发现已被命令基于应用程序的决策规则,使用额外的决策规则(eAppendix 5 2例窝藏变异补充1)。

调整创始者突变的影响,德系犹太人和欧洲创始者突变BRCA1/2,APC,MSH2,MSH6,CHEK2,或MUTYH包含在整体分析也确定了以允许分析子集(上述信息补充1)。

突变自动取款机,BAP1,BARD1,BRCA1/2,BRIP1,CHEK2,FAM175A,一种,MSH2,MSH6,NBN公司禁止,PALB2,PMS2,RAD51D最近与晚期前列腺癌有关¹⁶被编码为单独的晚期前列腺癌患者,分析并评估病人潜在的靶向治疗。

变异频率在癌病例与等位基因频率控制从公共数据库和分层的欧洲和德系的子集。^{26- - - - - -30.}等位基因频率的比较在R Fisher精确双向二项检验3.3版本软件(R基金会)使用RStudio版本0.99.903 (RStudio)。估计结果造成不同的病例组合,肿瘤特定类型的致病性变异率乘以癌症发病率在一般人群^31日以及不和谐的变异率中观察到一个单独的确定¹(eAppendix 6补充1)。提出了比例,95%置信区间。临床变量关于基因子集定义相比,突变负荷以体细胞突变的数量,和时间从诊断到tumor-normal分析转移性疾病,使用2-samplet独立测试样本,2-tailedP值的重要,P< . 05。的增量Fisher精确检验结果子集之间的比较,和生殖系发现的比例比较使用χ阶段的疾病²测试。

作为一个机构审查委员会批准了协议的一部分,从2014年1月1日到5月31日,2016年,336病人同意 肿瘤的遗传分析。癌症诊断的分布,性别、年龄、疾病和舞台在1040患者同意辅助生殖系测试从5月1日,2015年5月31日,2016年,所示表1。的1040患者中,65.3%是男性,34.7%的女性。年龄中位数的人同意他们的肿瘤基因分析是58年(四分位范围(差),47 - 67年),和那些同意辅助生殖系的中值年龄测试58年(差,-66 - 50.5年)。相似年龄中位数为所有肿瘤子集除了前列腺癌,患者同意的生殖系分析略小于那些接受了肿瘤变种只调用(平均年龄61 (IQR, 55 - 67)和63 (IQR, 56 - 68)年,分别;P= .04点)。1040名患者的比例与阶段0,I, II, III和IV疾病基因组分析时分别为0.3%,3.3%,7.9%,7.2%,和81.3%,分别。犹太血统的自我认同是更常见的在那些同意接受肿瘤辅助生殖系分析比变异只调用(分别为26.9%和18.1%)。

的1040名患者接受辅助生殖系分析,205例(19.7%)存在致病性变异赋予癌症倾向。致病性变异患者的205、182进行临床可行的突变高(n = 97)、中度(n = 52),或低外显率(n = 33), 8是运营商与隐性综合症相关的变体,和15携带变异基因的未经证实的临床可控诉的情形。表2显示了220个变异的分布在这些205例,列出由外显率类和肿瘤类型。与超过10例肿瘤类型测试,继承了致病性变异范围从患者的发病率56.3%的16个病人(9)膀胱癌症(包括移行细胞癌)25.0%(176名患者44)对胰腺癌,362名患者(71)19.6%前列腺癌,16.4%为肾癌140例(23),和9.2%的直肠癌65例(8)。每个病人平均1.8变量的不确定意义的76个基因测试,与833年的1040名患者(80%)有至少1变种(eTable不确定的意义补充2)。的1040名患者,15 (eTable超过变体补充3)。

致病性变异的基因参与DNA修复途径¹⁶观察362年49例(13.5%)前列腺癌,他们有先进的疾病,而且在87年的678名患者(12.8%)比前列腺癌和其他癌症。220个突变检测的205例患者,83突变(37.7%;在79名患者)是已知的创始者突变(包括德系创始者突变,和欧洲的创始者突变MUTYH和CHEK2c.1100delC)。与创始者突变病例占75.8% low-penetrance, moderate-penetrance的40.4%,和34%的high-penetrance致病性等位基因(eTable 3补充1)。

总共101例增量临床可行的发现就不会被检测到phenotype-directed测试使用当前的临床标准,代表9.7%(95%可信区间,8.1% -11.7%)的1040例病例中整体和55.5%(95%可信区间,48.2% -62.5%)182例临床可行的突变(图)。有病例组合符合人口癌症发病率,^31日55.5%的增量结果的比例将会是49.1%。增量的101例患者临床可行的发现,27日,38岁,36例高,温和,分别或low-penetrance突变(eTable 4补充1)。因此,101年的增量的发现,65年温和——或者high-penetrance突变。没有差别比例的增量中发现85.2%的患者与家庭历史渊源者评估遗传辅导员或从医生14.8%的评估记录。

所有个人被特定人群筛查创始者突变除了guideline-directed测试,增量的比例临床可行的结果会拒绝57 182名患者(31.3%;95%可信区间,25.0% - -38.4%)。前列腺癌患者也被筛选面板的DNA修复基因,结果发现被认为是增量的比例将35 182名患者(19.2%;95%可信区间,14.2% -25.6%)或3.4%(95%可信区间,2.4% -4.7%)整体(eTable 4的1040例病例补充1)。比例最高的可操作的结果没有发现基于临床指南观察胆汁、前列腺癌、大肠癌、肾和胰腺肿瘤(eTable 4补充1)。表3显示所有病例与增量可操作的结果,排除已知的创始者突变,就不会被发现使用guideline-directed high-penetrance突变的方法(BRCA2,CDKN2A,PALB2,VHL,SDHA,MSH2,MSH6,BAP1),moderate-penetrance突变(CHEK2,自动取款机,MITF,BRIP1,RAD51D)和low-penetrance突变(APC,MUTYH)。百分之二十二的生殖系BRCA1/259突变的突变(13)和42.8%的错配修复基因突变(6 14突变),包括创始者突变的患者就不会被称为测试使用现有的指导方针。

在平均时间传输的结果病人测试后1个月(范围,约几个月),2017年5月,生殖系结果传达到193的205个病人(94.1%)与致病性变异检测的182例患者(96.2%)和175年临床可行的结果。29例(渊源者)发现的突变,基因检测已经提供给亲戚;这些家庭的13,指数病人的遗传结果不会被发现部分患者通过遗传评估。29日的一半(15)的家庭测试,检测到突变至少1相对;20亲戚与突变,增加监测或降低风险的手术建议,与卵巢切除术记录在一个女儿的渊源者与晚期前列腺癌。132年182年的渊源者与可操作的结果,在DNA修复基因突变,导致讨论或开始改变美国食品和药物管理局批准了或标示外使用靶向治疗38例。38例,11日接受治疗与聚腺苷diphosphate-ribose聚合酶(PARP)抑制剂和/或以铂为基础的化疗截至2017年5月,并讨论了这种治疗方法或计划在剩下的27例(表4和eTable 5补充1)。一个额外的病人在他六十多岁与晚期前列腺癌和20多的体细胞突变PMS2生殖系突变,免疫疗法是计划但没有管理。子集的可操作的结果不是由表型预测,101例59参与DNA修复基因。这导致讨论或起始17靶向治疗的患者,通过有针对性的治疗管理的6种17人(表4和eTable 5补充1)。

在第三阶段0到194例,16 (8.3%;95%可信区间,5.1% - -13.0%)可能致病生殖系变异,与189年相比,846名患者(22.3%;95%可信区间,与四期疾病(19.7% - -25.3%)P<措施)。在166年四期临床可行的致病性变异情况下,93年(56.0%;95%可信区间,-63.4%)增加48.4%,而8 16增量可操作的变异(50.0%;95%可信区间,28.0% - -72.0%)在第三阶段0到疾病患者(P= .64点)。这种分析取得了类似的结果除了结肠癌肿瘤类型,林奇的突变在早期疾病患者更常见(eTable 6补充1)。肿瘤(体细胞)突变的平均次数是4(差2 - 6)与致病性变异和3 205例(差2 - 5)835例,无致病性变异(P=。31),中间的两阶段0到3突变观察三世疾病(差1 - 5)和四期疾病(差,2 - 6)(P= . 07)。tumor-normal测试的平均时间从诊断转移性疾病是2年的181患者致病变种(差1 - 6年)和648名患者没有这样的变异(差,1 - 5年)(P=点)。

205患者致病变种,192年自我报告的祖先(68德系,124 non-Ashkenazi)。guideline-directed方法被扩充为特定人群创始者突变检测,5 68名患者(7.4%;德系血统的95%可信区间,3.2% - -16.1%)与临床可行的变异会有增量结果不是预测的表型或祖先,相比之下,124年46例(37.1%;95%可信区间,29.1% -45.9%)非德系血统的(P<措施)(eTable 7补充1)。

non-Ashkenazi血统的患者中,一组CHEK2突变,预计只有一个家族病史的病人,在前列腺癌和胰腺癌过多而从外显子组聚合财团控制。^26,27MUTYH突变是富含non-Ashkenazi前列腺癌患者,而不是预测的家族史。德系血统的患者中,浓缩CHEK2胰腺癌患者的突变,而公共数据库2177控制的德系血统^30.(eTable 8补充1)。

在205患者致病变种,93 170肿瘤(54.7%)显示LOH或致病性体细胞第二个相同基因的突变致病变种。180可评价的致病性变异的肿瘤,170年82个变异显示LOH肿瘤和肿瘤13演示功能丧失的突变或之前报道有害的错义变体。^32,33并发体细胞LOH相同或第二个突变位点陪同37的生殖系突变48可评价的肿瘤患者(77.1%)BRCA1/2遗传突变,9 12例(75.0%)和错配修复基因变异,和13的36例(36.1%)和生殖系CHEK2变体,包括5 10位病人(50.0%)的创始人CHEK2c。1100delC variant. Of the 103 pathogenicBRCA突变中确定1040名患者的肿瘤在这项研究中,只有59是生殖系血统,而44发现肿瘤。

hypermutated肿瘤概要(> 20体细胞突变定义)或MSI-H MSIsensor(定义为> 10%的位点^20.51)中观察到的1040名患者(4.9%)。生殖系致病变种错配修复基因被确定在12的51例(23.5%)。两个额外的生殖系患者MSH6删除突变有肿瘤不是hypermutated或MSI-H MSIsensor(1与肾细胞癌和1与前列腺癌)。hypermutated或MSI-H病例中,14个51例(27.5%)实现林奇综合症的临床标准(修订后的贝塞斯达的指导方针和/或阿姆斯特丹II标准);12 6例(50.0%)和MSI-H肿瘤和确定生殖系致病变种在错配修复基因符合这些标准。与生殖系错配修复基因突变的14例,6是由生殖系分析逐步发现在缺乏家庭历史林奇综合症的诊断,包括3膀胱癌患者和前列腺癌。这些6例,3演示了LOH或第二体细胞突变(表3)。

本研究确定了临床可行的遗传变异在晚期癌症患者的17.5%,这一比例为3%到12.6%之前系列。^{1- - - - - -7}的1040患者中,101例(9.7%)就不会被发现使用临床指南,代表总数的55.5% 182系列的患者可操作的结果。生殖系发现导致讨论或开始改变在38(3.7%)的靶向治疗1040例检测和预测测试13个人的家庭(1.3%),包括6个遗传评估不会为谁发起了部分测试。

生殖系的流行变种在临床设置将影响阶段,病例组合、民族血统的人,和不同分类的方法。有一个遗传突变的总体发病率大大提高转移性疾病患者中观察到,尽管生殖系发现的比例是增量预测基于家族史(大约50%)相似的转移和nonmetastatic疾病。这个有趣的关联可能反映了更积极的生物学特性(例如,通过更大的有害突变负荷变量)或提高生存的机会与转移的遗传突变。然而,在这里的队列研究,没有遗传突变与肿瘤突变负荷增加的协会或时差诊断转移性疾病;进一步治疗反应的分子分析和前瞻性研究可能提供一个解释在种系突变患病率的增加转移性疾病。在本系列中,有大量的晚期前列腺癌、胰腺癌、肾,和乳腺癌遗传变异更频繁,可能占观察患病率越高致病性变异的发现与之前的研究相比。虽然这些结果反映了在转诊癌症中心的经历,有病例组合更多的人口癌症发病率相似,增量结果的比例将会是49.1%。整个队列被筛查ancestry-specific(德系犹太人和北欧)突变,增量的比例可操作的结果将会是31.3%,逼近速度没有人口的假设组群的多样性。然而,如果家族病史评估临床医生不如三代信息用于完成这一分析,明显增量的比例在实践中发现可能更高。万博manbetx平台首页因此,部分测试将无法检测到三分之一到一半(31.3% - -55.5%)的基因发现tumor-normal测序发现,考虑到病例组合,疾病阶段,民族的祖先。

肿瘤的互补作用和生殖系测序以结肠癌和乳腺癌测试。Tumor-normal测试能够诊断林奇综合症的患者就不进行测试。的敏感性tumor-derived hypermutation或MSI-H状态检测林奇综合征为85.7%,与生殖系测序导致林奇综合症的诊断在额外的2例,其中1不会被家庭历史诊断。一半的12例在错配修复基因与致病变种设置hypermutated或MSI-H部分患者肿瘤不会遇到标准tumor-directed免疫组织化学分析。乳腺癌的情况下,tumor-only测试被执行时,大约有40%的患者BRCA1/2变异检测与肿瘤测序会被称为生殖系确认测试是负面的;相反“减法”的生殖系肿瘤DNA序列会掩盖59生殖系BRCA1/2用例。这些观察结果支持tumor-normal测序相结合的基本原理。^3,34

虽然失去了第二个等位基因的表观遗传机制可能也存在,并发体细胞变化或相同基因的LOH匹配肿瘤支持许多生殖系的致病作用变体中观察到nonsyndromic设置。例如,生殖系CHEK2突变是肾癌患者中观察到6;第二个等位基因突变在3 5可评价的肿瘤。在小说nonsyndromic协会看到这里,突变CHEK2在前列腺癌和胰腺癌中富集,MUTYH浓缩在前列腺癌的杂合突变,突变MSH6,BARD1,PALB2,MITF,SDHB,观察没有典型的家族史与这些基因有关。其他意外发现报道在这里将需要进一步的功能和遗传流行病学基因组探索,包括频发突变的观察跳频c。1431日_1433dupAAA (p.Lys477dup) andRECQL4丧失变体。^{35- - - - - -37}

据我们所知,本研究首次大规模努力回报生殖系发现tumor-normal测序的病人。这种方法对晚期癌症患者被发现发现潜在可行的生殖系不会被探测到的变异使用现有的遗传风险评估指南。资源密集型的策略比tumor-normal测序可以应用,但会导致较低的灵敏度。例如,测试所有的病人和几个十几个DNA修复基因APC和MUTYH创始者突变,结合表型评估标准,会发现92.3%的患者临床可行的生殖系变异。

本研究也有一些局限性。其中是缺乏足够的随访评估遗传信息在病人或家属的影响结果,包括潜在危害由于筛查的假阳性结果。万博manbetx平台首页此外,有医生谨慎推荐肿瘤测序,可能倾向于招收那些为靶向治疗可能是合格的。本研究合成的常规治疗比较器和不测试的实际收益率人口根据指导方针。同时,解释详细的家庭历史信息是通过专家评审人员使用可再生的,但复杂的算法。万博manbetx平台首页此外,研究独特的人口特征和病例组合。这些因素将限制结果的普遍性社会实践环境,在生殖系测试板也被引入。³⁸

人口在这推荐选择先进的癌症,普遍大面板的癌症相关基因的序列配对生殖系肿瘤DNA样本是增加检测潜在的临床重要的遗传突变的个体目标预测产量的生殖系测试基于当前的临床指南。知识,这些额外的突变可以帮助指导治疗和预防干预措施,但所有这些干预是否会改善癌症患者的治疗结果或他们的家庭成员需要进一步研究。

通讯作者:肯尼思•Offit MD、英里、临床遗传学服务,纪念斯隆凯特林癌症中心,纽约大街1275号,纽约10065 (offitk@mskcc.org)。

发表:2017年7月25日。

更正:本文在线修正2018年10月26日,添加丢失的利益冲突披露。

作者的贡献:Offit博士已经完全访问所有数据的研究,负责数据的完整性和数据分析的准确性。Drs Mandelker和张女士Kemel co-first作者。Drs罗布森和Offit是文章的第二作者。

概念和设计:Mandelker、Kemel Stadler沃尔什,利普金,威尔士,加勒,Arcila,浸出,谢尔,Baselga, Klimstra, Solit,海曼,伯杰,罗布森,Offit。

数据的采集、分析或解释:Mandelker,张、Kemel Stadler约瑟夫,泽希尔,Pradhan,阿诺德,沃尔什,李·,赛义德,普拉萨德,Nafa,卡洛,Cadoo,希恩,Fleischut, Salo-Mullen, Trottier,林肯,穆克吉,Ravichandran,亚比大,Arcila, Benayed,沙,Yu Bajorin,科尔曼,阴暗的,Garcia-Aguilar, Kantoff,索耶斯,Dickler,萨尔兹,Motzer, O ' reilly,谢尔,Baselga, Solit,海曼,伯杰Ladanyi,罗布森,Offit。

起草的手稿:Mandelker、Kemel Stadler Pradhan,沃尔什,赛义德,卡洛,林肯,威尔士,加勒,Shah,谢尔,Solit,罗布森,Offit。

关键的修订手稿的重要知识内容:Mandelker,张、Kemel Stadler约瑟夫,泽希尔,Pradhan,阿诺德,沃尔什,李·,普拉萨德,Nafa,卡洛,Cadoo,希恩,Fleischut, Salo-Mullen, Trottier,利普金,穆克吉,Ravichandran,亚比大,Arcila, Benayed, Bajorin,科尔曼,浸出,阴暗的,Garcia-Aguilar, Kantoff,索耶斯,Dickler,萨尔兹,Motzer, O ' reilly,谢尔,Baselga, Klimstra, Solit,海曼,伯杰Ladanyi,罗布森,Offit。

统计分析:Kemel,约瑟夫,泽希尔普拉丹,赛义德·穆克吉,Ravichandran Offit。

获得资助:科尔曼,索耶斯,Motzer、Solit Offit。

行政、技术或材料支持:张Kemel Pradhan,阿诺德,沃尔什,李·,赛义德,普拉萨德,Nafa,希恩,Fleischut, Salo-Mullen, Trottier,林肯,威尔士,加勒,亚比大,Arcila, Benayed, Shah Bajorin,科尔曼,浸出,阴暗的,Garcia-Aguilar, Motzer, O ' reilly,谢尔,Klimstra, Solit,海曼,伯杰Ladanyi Offit。

监督:Mandelker Kemel,利普金,Kantoff Motzer,谢尔,Baselga, Klimstra, Solit,伯杰Ladanyi Offit。

利益冲突的披露:所有作者已经完成并提交的国际形式披露潜在的利益冲突。女士Kemel报道之前就业在Bioreference实验室。阴暗的博士报道为贴水制药和Celgene公司担任顾问委员会。索耶斯博士的报告在诺华公司的董事会。博士Dickler Genentech /罗氏公司担任顾问委员会报道,诺华,辉瑞,彪马生物技术、阿斯利康和TapImmune。萨尔兹博士报道从Taiho制药获得资助。阿斯特拉谢尔博士报道作为顾问,结合疗法,克洛维肿瘤学,显示出医药、詹森研发、Medivation,默克公司罗氏公司,赛诺菲-安万特武田千禧年WIRB-Copernicus组;接收支持从Medivation纪念斯隆凯特林癌症中心,詹森,Illumina公司和Innocrin药品;和阿斯忒瑞亚担任董事会Biotherapeutics。博士Baselga非金融支持和合理的报销报告从罗氏/ Genentech; receiving fees from and stock ownership in the following companies: Aura Biosciences (including serving on the board of directors from 2013-2017), Infinity Pharmaceuticals (including serving on the board of directors from 2013-2017), PMV Pharma Biotechnologies (including serving on the scientific advisory board from 2014-present), Juno Therapeutics (acquired by Celgene) (including serving on the scientific advisory board from 2014-2017), Grail (including serving as member or chair of the scientific advisory board from 2016-2018), Varian Medical Systems (including serving on the board of directors from 2017-2018), Bristol-Myers Squibb (including serving on the board of directors from March to September 2018), Seragon (acquired by Roche) (including serving on the scientific advisory board from 2013-2014); stock ownership in ApoGen Biotechnologies (including serving on the scientific advisory board from 2014-present), and Foghorn Therapeutics (including serving on the board from 2017-present); serving as cofounder, receiving fees from, and stock ownership in Tango (formerly Synthetic Lethal) from 2016-present and Northern Biologics (formerly Mosaic Biomedicals) (including serving on the scientific advisory board from 2013-present); receiving consulting and travel fees from Novartis and Eli Lilly; serving as cofounder of Venthera; and serving as investigator on a patent licensed to Memorial Sloan Kettering for use of phosphoinositide 3-kinase inhibitors for treatment of vascular malformations and serving as investigator for patents pending assignment to Memorial Sloan Kettering for combination therapy using PDK1 and PI3K inhibitors and inhibition of KMT2D for the treatment of breast cancer. Dr Solit reported serving as a consultant to Pfizer and Loxo Oncology. Dr Hyman reported serving as a consultant to Chugai, CytomX, Boehringer Ingelheim, and Atara Biotherapeutics; and receiving grants from AstraZeneca, Puma Biotechnology, and Loxo Oncology. Dr Ladanyi reported receiving personal fees from Boehringer Ingelheim and AstraZeneca through the National Comprehensive Cancer Network; and a receiving a grant from Loxo Oncology. No other disclosures were reported.

资金/支持:本研究支持的罗伯特和凯特Niehaus遗传性癌症基因组学中心纪念斯隆凯特林癌症中心的Andrew萨宾家庭基金会的莎朗·莱文考从纪念斯隆凯特林癌症中心研究基金,乳腺癌研究基金会Marie-Josee和亨利·r·克拉维斯j·兰德尔和凯瑟琳·l·麦克唐纳肾脏癌症研究基金会,大卫·m·鲁宾斯坦胰腺癌研究中心,和癌症中心支持格兰特P30 CA008748-50来自美国国家癌症研究所。

资助者的角色/赞助商:赞助商没有参与这项研究的设计和实施;的收集、管理、分析和解释数据;准备、审查或批准的手稿;并决定提交出版的手稿。

额外的贡献:下列人员,所有隶属于纪念斯隆凯特林癌症中心,作出了实质性的贡献本文通过数据收集、报告的工作计划的支持,或编辑援助:雅各布Musinsky BA(数据收集),卡洛琳斯图尔特,BA(数据收集、编辑援助),克里斯蒂娜Tran, BS(数据收集),梅丽莎·萨勒诺,地中海(数据收集),Farzeen:尼古拉斯(项目支持),和Ederlinda既,MPA(项目支持);他们收到任何补偿除了作为纪念斯隆凯特林癌症中心的员工。我们感谢组织提供的外显子组聚合财团和外显子组变异数据的比较。贡献组的完整列表可以在找到http://exac.broadinstitute.org/about。这里显示的数据也在一定程度上基于数据生成的癌症基因组图谱(TCGA)研究网络(http://cancergenome.nih.gov/)。

附加信息:万博manbetx平台首页“MSK-IMPACT”商标作为一个描述,但没有专利测试或者试剂。纪念斯隆凯特林调查人员发表的基因列表和基因组的间隔也允许其他实验室购买影响探针直接从商业实验室,没有经济利益的纪念斯隆凯特林或任何纪念斯隆凯特林研究员。