Linagliptin vs安慰剂对主要心血管事件的影响在成人2型糖尿病患者和高心血管和肾脏的风险:CARMELINA随机临床试验

要点

问题有什么影响linagliptin与安慰剂比较的风险主要心血管事件(CV)在2型糖尿病高CV风险?

发现在这个随机非试验包括6979例进行了中位数2.2年,使用与常规治疗相比linagliptin导致发病率的主要复合结果(CV死亡、非致死性心肌梗死或非致命性中风)的12.4%和12.1%。的风险比1-sided 97.5%置信上限为1.17,满足非劣性的标准(信心上限< 1.3)。

意义在2型糖尿病患者和高CV风险,linagliptin,与安慰剂相比,证明对于非主要心血管事件风险的平均2.2年。

重要性2型糖尿病与心血管(CV)的风险增加相关。前试验证明简历安全3 dipeptidyl肽酶4 (DPP-4)抑制剂但包括一定数量的高CV风险和慢性肾脏疾病患者。

客观的评估linagliptin的影响,选择性DPP-4抑制剂,对简历的结果和肾脏结果在2型糖尿病患者心血管和肾脏高危事件。

设计,设定和参与者随机、安慰剂对照、多中心试验进行非从2013年8月到2016年8月在27个国家的605个诊所站点在成人2型糖尿病患者中,血红蛋白_{1 c}的6.5%到10.0%,高CV风险(血管疾病史和urine-albumin肌酐比值(UACR) > 200毫克/ g),和高肾风险(表皮生长因子受体减少,微-或macroalbuminuria)。参与者与终末期肾病(ESRD)被排除在外。最终随访发生在2018年1月18日。

干预措施病人被随机分配接受linagliptin 5毫克每天一次(n = 3494),或安慰剂每天一次(n = 3485)添加到常规治疗。的其他降糖药物或胰岛素可以添加根据临床需要和当地的临床指南。

主要结果和措施主要结果是时候第一次出现的复合简历死亡,非致命性心肌梗死或非致命性中风。linagliptin vs安慰剂的非标准定义了双向的95%可信区间的上限的风险比(人力资源)相对于安慰剂linagliptin小于1.3。二次裁决死亡的结果第一次出现的时候由于肾功能衰竭,ESRD或者持续下降40%或更高,eGFR的基线。

结果6991年新生,6979(平均年龄65.9岁;表皮生长因子受体,54.6 mL / min / 1.73米²;80.1% UACR > 30毫克/ g)收到至少1剂研究药物和98.7%完成了研究。在平均2.2年的随访中,主要的结果发生在434年3485年3494年(12.4%)和420年(12.1%),linagliptin和安慰剂组,分别(绝对发生率差异,0.13(95%可信区间,0.63−0.90)每100人年)(HR 1.02;95%置信区间,0.89 - -1.17;P<。001for noninferiority). The kidney outcome occurred in 327 of 3494 (9.4%) and 306 of 3485 (8.8%), respectively (absolute incidence rate difference, 0.22 [95% CI, −0.52 to 0.97] per 100 person-years) (HR, 1.04; 95% CI, 0.89-1.22;P= .62)。不良事件发生在2697年(77.2%)和2723名(78.1%)患者linagliptin和安慰剂组;1036年(29.7%)和1024年(29.4%)有1或更多的低血糖发作;还有9(0.3%)和5(0.1%)的事件adjudication-confirmed急性胰腺炎。

结论和意义成人2型糖尿病患者和高CV和肾风险,linagliptin添加到常规治疗与安慰剂比较添加到常规治疗导致了一系列的风险组合的简历的结果在一个平均2.2年。

试验注册ClinicalTrials.gov标识符:NCT01897532

2型糖尿病是一个主要的心血管疾病的危险因素(CV)和肾病。^1,2因为数量的简历与某些降糖药物的相关安全问题,^{3- - - - - -5}自2008年以来的简历安全评价新降糖药物,进行大型非研究与安慰剂相比,已经成为美国和欧洲监管机构的要求。^6,7三个简历结果试验dipeptidyl肽酶4 (DPP-4)抑制剂曾表现出一系列的风险组合简历结果与安慰剂而不是增量的简历功效。^{8- - - - - -10}问题之一是在类异质性观测因心脏衰竭而住院治疗的风险,从没有sitagliptin的效果¹⁰与saxagliptin风险增加。⁸之前的简历结果试验评估2型糖尿病的降糖药物的注册伴有慢性肾脏疾病患者的数量有限,一群患者心血管风险非常高。²

Linagliptin选择性,每日一次,DPP-4抑制剂2型糖尿病的血糖管理批准。^{11- - - - - -13}初步初3期临床数据表明,linagliptin降糖疗效和假设潜在的简历¹²和肾脏的好处。¹³心血管和肾脏微血管的结果研究Linagliptin (CARMELINA)旨在评估简历安全和肾脏的结果在2型糖尿病患者Linagliptin cardiorenal风险高。

研究机构审查委员会批准的协议或独立伦理委员会从每个站点和所有病人提供书面知情同意;试验协议和统计分析计划可在网上补充(补充2和补充3)。

此次审判符合赫尔辛基宣言的原则和协调三方良好的临床实践的指导国际会议协调当地政府批准。

研究设计曾被描述。¹⁴简而言之,这是一个随机、双盲、安慰剂对照的临床试验在605年进行中心在27个国家,旨在持续到至少611名参与者有adjudication-confirmed主要结果事件。

成人2型糖尿病患者,血红蛋白_{1 c}(HbA_{1 c})值6.5%到10.0%的包容性和高CV和肾有资格加入风险。高CV风险被定义为冠状动脉疾病、中风或周围性血管疾病,和微蛋白尿或macroalbuminuria,定义为尿白蛋白肌酐比率(UACR)高于30毫克/ g或同等学历;高肾风险被定义为(1)估计的肾小球滤过率(eGFR) 45到75 mL / min / 1.73米²和UACR高于200毫克/克或同等或(2)表皮生长因子受体15到45 mL / min / 1.73米²不管UACR。参与者与终末期肾病,定义为一个eGFR不到15毫升/分钟/ 1.73米²或需要维护透析,被排除在外。提供了完整的合格标准补充1。

万博manbetx平台首页种族和民族的信息是基于self-classification研究参与者在书面知情同意后在电子病历报告形式(由调查人员,以便固定类别)亚组分析结果。这些信息包万博manbetx平台首页括部分原因是监管要求评估药物在不同人种和种族的影响。

合格的人随机1:1使用交互式电话/网络系统的块大小8接收每日一次双盲口服linagliptin,匹配5毫克或安慰剂。治疗任务是由电脑随机序列分层的地理区域(北美、拉丁美洲、欧洲(加上南非)和亚洲)。遵循随机化原则,参与者为研究访问12周后返回,然后每24周,直到研究结束。最后一个后续访问计划结束后30天的治疗。为了维持血糖平衡,调查人员被鼓励监测和使用其他药物治疗血糖控制(除了DPP-4抑制剂,glucagon-like肽1受体受体激动剂,和sodium-glucose转运蛋白2抑制剂)根据适用的标准在整个试验中,独立的研究治疗任务,仍掩盖。治疗其他心血管危险因素鼓励按照适用的指导方针和当前的护理标准。过早停用研究药物的患者随访确定简历和二级肾脏结果事件,和试图收集重要状态信息在每一个随机的病人在研究完成,遵守当地法律法规。万博manbetx平台首页

主要结果被定义为简历的时间第一次出现死亡、非致死性心肌梗死或非致命性中风(三分主要不良心血管事件(MACE))。原协议包括住院治疗不稳定心绞痛的主要结果(四点MACE)。然而,这改变了指导委员会2016年议定书修正案基于新兴的证据表明,一个主要的结果定义基于三分权杖是首选,监管机构和与其他简历试验结果一致。^15,16

次要结果被定义为时间第一次出现的复合(ESRD) adjudication-confirmed由于肾功能衰竭死亡,或者持续减少至少40%的表皮生长因子受体基线。表皮生长因子受体标准改变了从原始减少至少50%的表皮生长因子受体符合建议新兴从车间召开由国家肾脏基金会和美国食品和药物管理局(FDA)。^17,18使用原计划减少至少50%的表皮生长因子受体在肾综合评估作为一个三级的结果。

多个三级或探索性的成果也被评估。其中有心力衰竭的住院时间,全因死亡、肾(ESRD)死亡或复合和微血管综合的结果,其中包括蛋白尿(ESRD)持续持续减少至少50%的表皮生长因子受体,由于肾功能衰竭死亡,和主要的眼部活动。额外的三级结果进展在HbA蛋白尿类别和改变基线_{1 c}。包含在补充1定义的所有临床结果评估以及一个完整的列表的所有预定义的端点详细统计分析计划。

基于事件报道不良事件进行评估,使用的编码医学词典药品监督管理活动(20.1版)。不良事件指定为特殊利益的过敏反应,皮肤病变,肾不良事件、胰腺炎、胰腺癌,良性甲状腺肿瘤,甲状腺癌,肝事件和低血糖。

心血管事件(包括住院治疗心脏衰竭的),结果死亡,二次肾的结果,和胰腺炎前瞻性捕获和集中由临床事件委员会裁决蒙面治疗任务。固体癌症病例是由独立评估潜在的亲缘治疗肿瘤专家。一个独立、揭露数据监测委员会定期审查整个研究的试验数据。

主要目的是建立的非linagliptin时间三分锏与安慰剂比较,定义为双向的95%置信区间的上限的风险比(人力资源)相对于安慰剂linagliptin小于1.3。⁶顺序一个排斥的多个测试应用程序,首先测试的主要假设为linagliptin非劣性,,只有第一个测试是重要的,其次是两个平行的确认(1)三分的优势测试权杖在1-sidedα水平的0.5%(即0.2×2.5%)和(b)二次肾结果1-sidedα水平的2.0%(即0.8×2.5%)。¹⁴如果有了优势,然后另一个将被测试在1-sidedα水平的2.5%。

总共611个人adjudication-confirmed三分权杖将提供90%的权力证明linagliptin vs安慰剂的非整体1-sidedα水平的2.5%,假设1.0的人力资源,并导致79%的电力测试优势在1-sidedα水平的2.5%,假设0.80的人力资源。总共432个人adjudication-confirmed二次肾综合结果将提供85%力量证明的优越性linagliptin vs安慰剂在1-sidedα水平的2.5%,假设0.75的人力资源。

结果分析了在所有患者随机至少1剂研究药物(治疗组)使用意向处理原则。根据他们的随机治疗组患者进行了分析。额外的敏感性分析中描述补充1,包括不同的审查方法取决于治疗接触;例如,排除患者重要的协议违反或最低患者治疗时间。子群分析包括治疗×小组互动和测试条件。处理缺失数据的描述统计分析计划(补充3)。比较分析,审查应用已知病人最后一天是自由的具体结果事件。随着时间的推移从基线评估限制基于可能性最大混合模式重复测量的方法。

比较使用Cox比例风险回归模型结果进行了分析,随机分为治疗组和地理区域(北美、拉丁美洲、欧洲(加上南非)和亚洲)因素。比例风险假设探索为主要和次要结果通过绘制日志(−日志(生存函数))对日志的时间治疗组和检查并行。治疗和地理区域的交互日志的时间是包含在上述模型进行探索性分析。此外,Schoenfeld残差绘制与时间和日志(时间)。Cox比例风险分析,比例风险假设了。

使用描述性统计不良事件进行了评估。

没有调整多个比较;因此,子群分析,分析的结果为三级和探索性端点应该解释为探索性。

进行了分析与SAS软件,版本9.4 (SAS研究所有限公司)。

2013年8月至2016年8月,6991名患者被随机分配在605年中心,其中6979名接受至少1剂研究药物和被包含在主要分析(图1)。总体而言,98.7%的参与者完成了研究,25.6%的病人过早中断研究药物,生产6766 patient-year曝光linagliptin组vs 6586 patient-year暴露在安慰剂组。至关重要的地位是可以99.7%的病人在研究完成,数据主要锏结果可供98.7%,和数据可用的关键辅助肾结果88.0% (图1)。

基线临床特征之间的平衡组(表1)和病人的简历和肾脏疾病的危险因素是整体管理:建立了心血管疾病的57%,74%的人普遍肾病(定义为表皮生长因子受体< 60毫升/分钟/ 1.73米²和/或UACR > 300毫克/克肌酐),33%的简历和肾脏疾病,15.2%有表皮生长因子受体不到30 mL / min / 1.73米²。治疗持续时间的中位数是1.9年linagliptin组和安慰剂组和观察时间的中位数是2.2年两组。

主要复合三分权杖的结果发生在434年(12.4%)的3494名患者随机分配到linagliptin(5.77每100人年)和420年(12.1%)的3485名患者随机安慰剂(5.63每100人每年),绝对发生率差异为0.13 (95% CI, 0.63−0.90)每100人年(HR 1.02;95%置信区间,0.89 - -1.17;P<。001for noninferiority), meeting the criterion for noninferiority (图2),随后的测试优势根据指定的测试过程没有统计学意义(P= .74点)。

二次肾综合结果的风险没有明显不同的两组随机linagliptin (9.4%;4.89每100人每年)和安慰剂(8.8%;4.66每100人年)(绝对发生率差异,0.22(95%可信区间,0.52−0.97)每100人年),和优越的测试没有达到统计学意义(HR 1.04;95%置信区间,0.89 - -1.22;P= .62)(图2B)。预定的敏感性和子群分析证明了相似的结果(补充1),除了一些指示时间异质性的2型糖尿病(P= .04点互动)。

预定的敏感性分析的主要结果产生一致的结果(补充1)。总的来说,影响的估计在指定子组主要的结果是一致的,除了一些指示子组的血红蛋白的异质性_{1 c}(P= .04点交互)和使用钙通道阻滞剂(P= .04点互动),但没有调整为多个比较。随机观察组之间无显著差异的风险各个组件的主要权杖的结果,包括心血管死亡(表2)。

两组之间没有显著差异由于任何原因死亡的发生率与linagliptin (10.5%;4.69每100人每年)和安慰剂(10.7%;4.80每100人每年),绝对发生率差异−0.11 (95% CI, 0.79−0.58) (HR 0.98;95%置信区间,0.84 - -1.13;P= .74点)(表2)。四点权杖的结果发生在463年的3493名患者(13.3%)linagliptin组vs 459(13.2%)的3485名患者在安慰剂组,绝对发生率差异−0.02 (95% CI, 0.82−0.79) (HR 1.00;95%置信区间,0.88 - -1.13;P= .96点)(表2和补充1)。

住院治疗心力衰竭发生在209年的3494名患者随机分配到linagliptin (6.0%;2.77每100人年)和226年的3485名患者随机安慰剂(6.5%;3.04每100人每年),绝对发生率差异−0.27(95%可信区间,0.82−0.28),2组间无显著差异(HR 0.90;95%置信区间,0.74 - -1.08;P=点)(表2和补充1)。

持续ESRD的探索性复合,由于肾功能衰竭死亡,或者持续减少50%或更多的eGFR显示结果类似于二次肾综合结果(表2)。额外的勘探结果的组件组合结果组成的一个复合ESRD的持续因肾功能衰竭或死亡也没有统计上的不同(linagliptin, 3.9%;每100人每年1.78 vs安慰剂,4.4%;2.04每100人每年;绝对发生率差异,−0.26;95%可信区间,0.70−0.18)(HR 0.87;95%置信区间,0.69 - -1.10;P= .24)。蛋白尿的类别(例如,改变所料从正常蛋白尿微蛋白尿/ macroalbuminuria或改变微蛋白尿macroalbuminuria)发生的频率更低linagliptin组(763/2162 [35.3%];21.4每100人年)比安慰剂组(819/2129 [38.5%];24.5每100人每年;绝对发生率差异,−3.18;95%可信区间,5.44−−0.92)(HR 0.86;95%置信区间,0.78 - -0.95;P= .003)(表2和补充1)。另一个预定的复合结果主要包括肾脏和眼部微血管事件发生次数少linagliptin-treated参与者(表2和补充1)。

治疗12周后,意味着血红蛋白的差异调整_{1 c}linagliptin vs安慰剂−0.51% (95% CI,−−0.46% 0.55%) (图3),与一个总体差异的全部学习时间−0.36% (95% CI,−−0.42% 0.29%基于最小二乘方法),没有整体的增加低血糖观察(linagliptin集团19.9每100人每年与安慰剂组相比,每100人年)20.2和更高的上下文中使用额外的降糖药物的安慰剂组(HR 0.76;95%置信区间,0.69 - -0.84;P<措施);明显减少病人linagliptin组发起或增加剂量的先前存在的胰岛素治疗(HR 0.72;95%置信区间,0.65 - -0.81;P<措施)。没有明显差异在降血压药物的新介绍,抗凝血剂或低密度脂蛋白linagliptin之间的降胆固醇药物和安慰剂组(补充1),总体来说,体重的变化,收缩压和舒张压,低收入和高密度脂蛋白胆固醇组(没有差异补充1)。

的频率出现的不良事件、严重不良事件,不良事件导致研究药物停药患者linagliptin vs安慰剂分别为77.2%和78.1%,37.0%和38.5%,分别为和10.3% vs 11.5% (表3)。数值不平衡类天疱疮的事件(linagliptin, n = 7(0.2%)和安慰剂,n = 0),皮肤损伤(linagliptin, n = 5(0.2%)和安慰剂,n = 1(< 0.1%)])和adjudication-confirmed急性胰腺炎事件(linagliptin, n = 9(0.3%)和安慰剂,n = 5[0.1%])被观察到。

恶性肿瘤的频率为3.3% (n = 116) linagliptin组和3.8%在安慰剂组(n = 134)。总的来说,胰腺癌的报道很少见但高出数值linagliptin组(n = 11[0.3%])比安慰剂组(n = 4 [0.1%])。肿瘤学专家评估委员会认为在每个治疗组1例可能与研究药物治疗。

证实血糖过低的不良事件的频率(包括严重的低血糖)linagliptin组15.9%,安慰剂组为16.4%。与linagliptin数值更高速率的观察低血糖与安慰剂相比在病人服用磺酰脲类基线(13.7 15.5每100人每年与安慰剂相比,每100人年)而不是其他子组增加低血糖的风险(补充1)。

在这个大,多中心随机临床试验,涉及人口的2型糖尿病患者心血管事件的风险高,肾脏疾病患病率高,linagliptin添加到常规治疗是一系列安慰剂主要结果添加到常规治疗的三分权杖,没有展示简历受益的证据。同样,没有明显的好处linagliptin发生率与安慰剂比较的二级肾脏复合的结果。梅斯和复合肾脏研究结果一致的所有预定的敏感性分析和子组。

晚期慢性肾脏疾病患者在很大程度上被排除在之前的简历降糖药物试验,结果导致有限的可用信息的使用这些药物在这个特定的人口。万博manbetx平台首页¹⁹这不是目前的试验中,74%的慢性肾病患者普遍,43%有表皮生长因子受体低于45 mL / min / 1.73米²,15.2%的人有一个eGFR低于30 mL / min / 1.73米²。总的来说,三分梅斯观察到的事件率高(5.63每100人每年)表明这个试验招募的高危人群之一在简历的结果迄今研究试验的降糖药物按照FDA要求进行简历安全评估2型糖尿病的药物,并强调了肾损伤的临床效果。²因此,安慰剂组的简历的死亡率也高为3.40每100人每年,大大高于DPP-4抑制剂试验之前,相应的利率从1.45到2.45每100人每年。^{8- - - - - -10}

据我们所知,这是第一个简历审判结果的降糖药物的研究对发展的影响2型糖尿病肾病患者在一个充分的试验。研究结果并没有证明任何好处的linagliptin二级复合肾脏的结果。肾损害患者通常有长期高血糖的控制,与基线HbA一致_{1 c}8%的审判。^19,20.这可能反映了降糖治疗的获得一个可用的医疗设备由于标签限制患者低eGFR。^{19- - - - - -21}适度的HbA_{1 c}减少不增加低血糖与linagliptin观察目前的审判因此重要对于建立肾脏疾病患者,特别是因为很少有降糖药物的研究先进的慢性肾病患者。¹⁹探索性分析的结果在这个研究也支持的假设linagliptin减少可能意味着蛋白尿进展在这个人口与安慰剂比较,假设从以前的研究其他DPP-4抑制剂,虽然不能排除血糖控制的效果。^22,23推进试验表明,血糖降低可能ESRD可能减少的风险²⁴;然而,试验有一个更长的平均随访(5年、2.2年)和随机血糖区别更大群体(0.7% vs 0.4%)。

心力衰竭住院是众多指定的一个探索性的成果在这项研究中,所有可疑事件捕获系统和接受中央裁决和前瞻性地制定正式的心脏衰竭统计分析计划。²⁵没有显著区别linagliptin和安慰剂组在心力衰竭住院的风险。这一发现是特别相关的先前的报道与saxagliptin (SAVOR-TIMI 53)^8,26和alogliptin(检查)^9,27报告结果和数值增加,分别;而sitagliptin (teco)显示没有影响。^10,28

这个实验也有一些局限性。首先,研究人口高CV和肾风险,较低意味着eGFR比通常在简历结果试验研究。然而,38%的参与者没有低的表皮生长因子受体,因此,研究结果不一定适用于个人没有整体研究人群的特点。第二,血糖控制改善了linagliptin尽管试图维持血糖平衡,尽管使用降糖药物的安慰剂组高。尽管强化血糖控制本身没有明显与心血管死亡率有关^29日或改善ESRD由于肾功能衰竭或死亡,^30.血糖控制的差异可能有作用的探索结果不能排除蛋白尿进展。第三,一个潜在的限制在解释肾脏影响试验持续时间,这可能是太短调节kidney-related ESRD的临床结果。第四,信息可以在引入治疗基线万博manbetx平台首页后,信息没有报道是否使用linagliptin有关病人减少其他疗法的使用。第五,虽然在治疗组不良事件是平衡的,一些不良事件发生数值失衡,但审判没有动力来评估对癌症风险的影响和个人不良事件。然而,不良事件的模式与观察到的其他肠促胰岛素治疗,^31日,32上市后,进一步研究和未来linagliptin试验数据将是有益的。³³

成人2型糖尿病患者和高CV和肾风险,linagliptin添加到常规治疗与安慰剂比较添加到常规治疗导致了一系列的风险组合的简历的结果在一个平均2.2年。

通讯作者:Julio Rosenstock、MD、达拉斯糖尿病研究中心医学城,7777年森林Ln, Ste c - 685, 75230年达拉斯,TX (julio.rosenstock@dallasdiabetes.com)。

发表:2018年10月26日。

网上发表:2018年的11月9日。doi:10.1001 / jama.2018.18269

更正:这篇文章在2018年修正11月29日,作者姓名拼写错误和不正确的P值在一个图。

作者的贡献:Drs Rosenstock和McGuire完全访问所有的数据的研究,负责数据的完整性和数据分析的准确性。

概念和设计:Rosenstock Perkovic,约翰森,卡恩,马克思,托托,万纳Zinman, Woerle, Baanstra, Meinicke,乔治,冯·Eynatten麦圭尔。

数据的采集、分析或解释:Rosenstock Perkovic,约翰森,库柏,卡恩,马克思,亚历山大,Pencina,万纳Woerle, Baanstra, Pfarr, Schnaidt, Meinicke,乔治,冯·Eynatten麦圭尔。

起草的手稿:Rosenstock Perkovic,约翰森、华纳、Woerle Pfarr, Schnaidt, Meinicke,乔治,McGuire。

关键的修订手稿的重要知识内容:Rosenstock Perkovic,约翰森,库柏,卡恩,马克思,亚历山大,Pencina,托托,万纳Zinman, Woerle, Baanstra, Meinicke,乔治,冯·Eynatten麦圭尔。

统计分析:Woerle、Pfarr Schnaidt Meinicke,冯Eynatten。

获得资助:约翰森,Woerle,乔治。

行政、技术或材料支持:约翰森,库珀,卡恩,托托,Zinman。

监督:Rosenstock Perkovic,约翰森,马克思,万纳Zinman, Woerle,乔治,冯·Eynatten麦圭尔。

利益冲突的披露:Rosenstock博士称,他曾在科学顾问委员会和收到酬金或咨询费礼来,赛诺菲,诺和诺德公司,詹森,阿斯利康,勃林格殷格翰集团和Intarcia;他还收到了来自默克公司授予/研究支持辉瑞、赛诺菲,诺和诺德公司,百时美施贵宝,礼来,葛兰素史克公司基因泰克,詹森,词典,勃林格殷格翰的发言,Intarcia。Perkovic博士研究报告说,他已经收到了来自澳大利亚国家卫生和医学研究委员会的支持(项目和项目资助),在指导委员会任职试验由AbbVie,勃林格殷格翰的发言,礼来,基列,葛兰素史克,詹森,诺华诺和诺德公司,辉瑞公司Retrophin, Tricida和顾问委员会任职,口语在科学会议上,或对AbbVie阿斯特拉制药,阿斯特拉捷利康,拜耳,巴克斯特,百时美施贵宝,勃林格殷格翰的发言,Durect公司,礼来,基列,葛兰素史克,詹森,默克公司诺华诺和诺德公司,辉瑞公司Pharmalink, Relypsa,罗氏公司,赛诺菲,Servier和个人简历。他有一个政策的酬金支付给他的雇主。约翰森博士说,他是受雇于勃林格殷格翰的发言。库珀博士称,他已经收到了费用勃林格殷格翰集团的咨询服务。卡恩博士称,他已经收到了从勃林格殷格翰集团个人费用,Elcelyx,礼来,Intarcia,詹森,默克公司Neurimmune,诺和诺德公司。马克思博士称他为安进了讲座,勃林格殷格翰的发言,赛诺菲-安万特,默克公司大幅& Dohme百时美施贵宝、阿斯利康、礼来,诺和诺德公司,已经收到了从勃林格殷格翰集团无限制的研究资助,安进公司担任顾问,拜耳,勃林格殷格翰的发言,赛诺菲-安万特,默克公司大幅& Dohme百时美施贵宝,阿斯利康,诺和诺德公司。此外,他曾领导勃林格殷格翰的发言和诺和诺德的审判。他报道说,减少个人赔偿制药或设备公司。 Dr Alexander reported that he has received personal fees from Abbvie, Bristol-Myers Squibb, CSL Behring, Jansen Pharmaceutics, Novo Nordisk, Pfizer, Portola, and Teikoku and institutional research support from Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Cryolife, CSL Behring, Tenax Therapeutics, and VoluMetrix. Dr Pencina reported receipt of grants and personal fees from Boehringer Ingelheim and Merck and grants from Sanofi/Regeneron. Dr Toto reported that he is a consultant to Amgen, Boehringer Ingelheim, ZS Pharma, Relypsa, Novo Nordisk, Reata, and AstraZeneca and receives grant support from the National Institutes of Health. Dr Wanner reported that he has received fees for advisory services to Boehringer Ingelheim. Dr Zinman reported that he has received grant support from Boehringer Ingelheim, AstraZeneca, and Novo Nordisk and consulting fees from AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Janssen, Merck, Novo Nordisk, and Sanofi-Aventis. Dr Woerle reported that he is a former employee of Boehringer Ingelheim. Messrs Baanstra, Pfarr, and Schnaidt and Drs Meinicke, George, and von Eynatten reported that they are employed by Boehringer Ingelheim. Dr McGuire reported that he has received personal fees from Boehringer-Ingelheim, Janssen Research and Development, Sanofi-Aventis, Merck Sharp & Dohme, Merck & Co, Eli Lilly, Novo Nordisk, GlaxoSmithKline, AstraZeneca, Lexicon, Eisai, Pfizer, Metavant, Applied Therapeutics, and Esperion.

资金/支持:这项研究是由勃林格殷格翰集团和礼来公司。

资助者的角色/赞助商:勃林格殷格翰集团的代表参与这项研究的设计和实施;的管理、分析和解释数据;和准备、审核和批准的手稿。提交手稿出版的决定是采取的学术指导委员会的领导,和赞助商没有否决权利发布或控制期刊提交的决定。礼来公司并没有参与这项研究的设计和实施;的管理、分析和解释数据;手稿的准备、审核和批准;或者决定提交出版的手稿。

网站监测和数据管理是由一个临床研究组织(IQVIA)一起研究赞助商,勃林格殷格翰的发言,分析数据。杜克临床研究所的成员进行了确认独立心血管和肾脏的结果统计分析的关键。

额外的贡献:感谢研究者、协调员、临床专家委员会成员,和病人参加了这个实验。我们感谢马特史密斯博士CMPP,吉尔斯布鲁克,CMPP博士,设想科学的解决方案,为图形支持kaplan meier情节和森林的阴谋,勃林格殷格翰集团财务的支持,和Amit班达里,医学博士,勃林格殷格翰集团的员工,支持在不良事件数据审查。

数据共享声明:看到补充4。