医学博士David Ho设法避免感染COVID-19 2年多。
但SARS-CoV-2最终在4月前往巴黎参加为期2天的COVID-19会议时击败了这位开创性的艾滋病毒研究人员。
哥伦比亚大学亚伦·戴蒙德艾滋病研究中心主任何猷龙注意到了其中的讽刺意味。他认为自己很可能是在一小群与会者的会前晚宴上被感染的。何猷君在接受采访时解释说，他们在一家餐厅用餐，服务员没有戴口罩。
回家后不久，何猷君就开始咳嗽。他喉咙疼，头疼，流鼻涕，他感到比一个健康的人更疲劳，因为他匆匆地从池塘那边跑了一趟又回来。他立即认为这不是感冒，快速抗原检测和聚合酶链反应(PCR)检测证实他确实患有COVID-19。
症状出现约12小时后，何某吞下了第一剂辉瑞公司的抗病毒药物nirmatrelvir/ritonavir(俗称Paxlovid)。到第四天，他的症状消失了，COVID-19检测呈阴性。在第5天再次检测呈阴性后，他结束了与家人的隔离，但继续每天进行检测。
连续6次快速抗原检测阴性，再加上PCR检测阴性，何某醒来时感觉不舒服。何猷君回忆说:“我马上给自己做了测试，结果又呈阳性，这让我完全惊讶。”“最初的震惊是，‘哇，这是积极的。我从来没见过这种情况。’”
聚合酶链反应(PCR)检测证实快速抗原检测呈阳性，何猷君“又回到了监狱”。他解释说:“如果你是阳性的，你就必须假设你对其他人有传染性。”
最近几周，医学文献和社交媒体上都报道了类似的病例，促使美国疾病控制和预防中心(CDC)的健康警报网络发布了一份警告健康咨询5月24日。根据该建议，服用nirmatrelvir/ritonavir的人的COVID-19反弹似乎是温和和短暂的，平均在3天内消退，无需额外的抗COVID-19治疗。
国家过敏和传染病研究所临床研究和特殊项目副主任、医学博士H. Clifford Lane在最近的一次采访中说:“我想说，这些轶事是相当一致和明显的。”“这里有什么东西吗?”如果有，是什么，我们该怎么做?”
没有人建议人们停止使用这种药物。在粗体字中，美国疾病控制与预防中心的健康顾问表示，该机构继续推荐nirmatrelvir/ritonavir用于早期治疗轻度至中度COVID-19，适用于发展为严重疾病的高风险人群，根据其紧急使用授权(EUA)有资格使用该药物的人群，授予将于2021年12月由美国食品和药物管理局(FDA)批准。
然而，这种意想不到的反弹现象提出了如何最好地使用这种抗病毒药物的问题。北卡罗来纳大学教堂山全球卫生与传染病研究所所长、美国国立卫生研究院COVID-19预防网络负责人Myron Cohen医学博士在接受采访时指出:“问题比答案多。”
根据其EUA, nirmatrelvir/ritonavir可用于12岁或12岁以上非住院患者的轻至中度COVID-19进展风险高到由于年龄、肥胖、癌症或慢性疾病(如1型或2型糖尿病)引起的严重疾病。(患有轻中度COVID-19但因其他原因住院的高风险患者也符合条件。)
Paxlovid的3片剂由2片nirmatrelvir和1片ritonavir组成，ritonavir本身对SARS-CoV-2没有活性。Nirmatrelvir是一种蛋白酶抑制剂，可以阻止SARS-CoV-2的复制，而利托那韦通过减缓其在肝脏中的代谢来增强Nirmatrelvir。利托那韦曾被用于增强艾滋病毒蛋白酶抑制剂，但它也会减缓其他药物的代谢，导致血液浓度过高。然而，在许多情况下，药物-药物相互作用可以通过暂时停止、调整剂量或使用替代药物来控制，并通过加强对潜在不良反应的监测，根据美国国立卫生研究院的COVID-19治疗指南，美国传染病学会的建议得到了呼应的指导方针5月6日出版。
而抗病毒药物瑞德西韦(Veklury)也已被发现被证明非常有效为降低轻、中度COVID-19患者住院风险，患者必须连续3天到输液中心接受治疗。另一方面，Nirmatrelvir/ritonavir药片可以在药店买到，在家服用。
同样，抗病毒药物molnupiravir(Lagevrio)收到EUA在2021年12月用于治疗18岁或以上高危成年人的轻中度COVID-19，在症状出现5天内开始服用，为期5天。
然而，当与支持EUAs的临床试验中的安慰剂molnupiravir(默克和Ridgeback Biotherapeutics的合作产品)进行比较时，没有那么有效如nirmatrelvir/ritonavir使病人远离医院。Molnupiravir仅被授权用于fda授权的其他COVID-19治疗方法无法获得或临床不合适的患者。此外，虽然nirmatrelvir/ritonavir被授权用于12岁以下的儿童，但molnupiravir没有被授权用于18岁以下的儿童，因为它可能会影响骨骼和软骨的生长。Molnupiravir可以阻止SARS-CoV-2的复制，但通过与nirmatrelvir/ritonavir不同的途径，不推荐用于孕妇，因为动物研究表明它可能会对胎儿造成伤害．
美国政府已经购买了310万年莫努比拉韦疗程和2000万年今年将提供nirmatrelvir/ritonavir的疗程。作为美国卫生与公众服务部的一部分，负责防范和反应的助理部长办公室维持着一项基于web的站点定位器在过去2个月内收到nirmatrelvir/ritonavir或molnupiravir订单或在过去2周内报告可用的药店和其他设施。此外，还不断更新网站使人们能够在他们的社区中专门搜索SARS-CoV-2治疗方法。
辉瑞公司4月29日表示，尽管nirmatrelvir/ritonavir可以保护SARS-CoV-2感染检测呈阳性的有症状的人免受严重的COVID-19感染，但它不能防止个人变成阳性和有症状新闻稿关于随机安慰剂对照的研究结果临床试验通过家庭接触接触过SARS-CoV-2的成年人。
甚至没有提到反弹文章该公司于4月报告了EPIC-HR(高危患者中蛋白酶抑制COVID-19的评估)试验的结果，该试验是Paxlovid的EUA的基础。欧米克隆也没有被提及，因为试验参与者都没有接种疫苗，他们在欧米克隆出现之前感染了COVID-19。
一项在未接种疫苗的人群中进行的临床试验早于欧米克隆，现在该试验占了100％埃默里大学医学院和格雷迪卫生系统传染病专家卡洛斯·德尔医学博士在接受采访时表示，在美国流行的SARS-CoV-2的影响，如今“几乎没有临床意义”。科恩指出，即使是今天未接种疫苗的人，也与在omicron之前未接种疫苗的人不同，因为他们更有可能至少感染过一次COVID-19。
一个研究根据作者的说法，5月26日在网上发布但未经同行评审的研究是首批探索nirmatrelvir/ritonavir和molnupiravir在接种和未接种Omicron感染患者中的实际有效性的研究之一。
这项回顾性队列研究在香港进行，重点研究了香港地区近110万确诊感染SARS-CoV-2的非住院患者Omicron BA.2.2波2022年2月26日至5月3日。其中，服用莫努比拉韦5257例，服用涅马特莱尔韦/利托那韦5663例。
与不使用抗病毒药物相比，这两种抗病毒药物都与较低的全因死亡风险相关——molnupiravir降低39%，nirmatrelvir/ ritonvir降低75%。与未使用抗病毒药物的患者相比，这两种药物都与较低的住院疾病进展风险相关——molnupiravir组为36%，nirmatrelvir/ ritonvir组为53%。Nirmatrelvir/ritonavir与住院风险降低31%相关，而服用molnupiravir患者的住院风险与未服用抗病毒药物的患者相当。
这两种药物在感染Omicron的香港患者中的保护水平，都没有在感染Delta变异的未接种疫苗的患者中的临床试验中看到的那么高。(在其试验与安慰剂相比，molnupiravir降低了30%的住院风险，而nirmatrelvir/ritonavir降低了88%。)
在香港的这项研究中，使用nirmatrelvir/ritonavir比使用molnupiravir具有更强和更一致的保护作用，并且无论接种状态和年龄如何，nirmatrelvir/ritonavir的保护作用是相似的。然而，作者指出，在这项研究中，nirmatrelvir/ritonavir明显优于molnupiravir，部分原因可能是65岁以上的患者比例较高，而接受后者药物的患者中完全接种疫苗的比例较低。
辉瑞目前正在招募大约1980名成年人试验比较Paxlovid和安慰剂，类似于EPIC-HR。但在最新的试验中，参与者从轻或中度COVID-19发展为严重疾病的风险只有标准风险，而不是高风险。EPIC-HR和EPIC-SR(标准风险)之间的另一个主要区别是，考虑到试验的时间，所有参与者都可能感染了Omicron，而不是Delta。任何在筛查后12个月内接种了任何COVID-19疫苗的人都没有资格参加EPIC-SR，这意味着参与者可能只接种了初级疫苗剂量，而没有接种增强剂。
美国疾病控制与预防中心5月24日的健康咨询指出，“症状的短暂恢复可能是SARS-CoV-2自然史的一部分……一些人的感染，与Paxlovid治疗无关，也与疫苗接种状况无关。”
FDA药物评估和研究中心传染病办公室主任、医学博士、公共卫生硕士约翰·法利(John Farley)在5月初指出，FDA已经注意到，在一些病例中，接受Paxlovid治疗的患者在检测出阴性后至少一次检测出阳性更新为医护人员服务对EPIC-HR临床试验数据的另一项分析显示，在治疗组和安慰剂组中，约有1%到2%的参与者在检测为阴性后检测为阳性，法利写道，“所以目前尚不清楚这与药物治疗有关。”
在一封电子邮件中，辉瑞公司发言人杰里卡·皮茨回应了CDC和FDA的观点。她写道:“我们认为，鼻腔检测到的病毒RNA水平升高的情况并不常见，与治疗无关。”
Ho的合著者研究5月23日，有10人(他是报告中描述的第二例)在服用nirmatrelvir/ritonavir后出现反弹。当被问及他是否认为反弹可能是新冠病毒感染自然过程的一部分时，他回答说:“绝对不是。”
作为证据，他和他的合著者指出了美国国家篮球协会(NBA)的经验，该协会每天都对人员进行测试。根据Ho和他的合著者的说法，从2021年12月14日到2022年3月1日，在欧米克隆占主导地位的这段时间里，篮板只出现在篮球场上，而不是在近1000名被诊断患有COVID-19但没有接受nirmatrelvir/ritonavir治疗的NBA人员中。他们的研究没有经过同行评审。
然而，约翰霍普金斯大学乳腺癌专家Tatiana Prowell医学博士最近表示在推特上她从医生那里听说，一些COVID-19患者在快速抗原测试中反弹或检测呈阳性长达3周，即使他们从未服用过nirmatrelvir/ritonavir或任何其他治疗。也许,她推测与早期的SARS-CoV-2变种相比，欧米克隆及其亚变种需要更长的时间达到峰值或清除。(Prowell最近在推特上关于一个家庭成员在完成一个疗程的nirmatrelvir/ritonavir后症状消失，快速抗原检测结果为阴性。但一周后，症状又出现了，快速抗原检测结果呈阳性。)
尽管如此，“在paxlovid之前，你只是没有听说过很多篮板，”医学博士罗伯特·瓦赫特(Robert Wachter)说在推特上他在接受采访时谈到了妻子凯蒂·哈夫纳在服用Paxlovid后的反弹。“你不得不说，Paxlovid和Omicron有某种东西让你容易出现这种现象。”
事实上，很少有EPIC-HR参与者经历了反弹，“这让我对所有的发现都不太有信心，”加州大学旧金山分校医学系主席Wachter说。如果他的检测结果呈阳性——尽管他妻子感染了COVID-19，但他还没有——瓦赫特说，他会“更加处于边缘”，试图决定是否服用Paxlovid，而不是在他开始听到反弹之前。
Wachter指出:“即使反弹被证明是温和和自我限制的，它们也会对人们重返工作或上学的能力产生影响。”
目前还没有人知道服用Paxlovid后心理反弹有多普遍。“你需要一些非常客观的评估，”莱恩说。
何鸿燊驳斥了辉瑞所谓反弹并不常见的说法。他和他的合著者指出，在他们的报告中描述的10次复发中，有5次发生在两个家庭中——他的家庭有2次，另一个家庭有3次——这表明这种情况并不罕见。
Ho说，这令人担忧，因为复发的人似乎会感染其他人。在他共同撰写的报告中的10个病例中，复发期间的病毒载量与最初感染期间的水平相当。Ho和他的合著者写道，在复发期间，1名症状患者和1名症状前患者将SARS-CoV-2传播给了家庭成员。
Ho可能是极少数在服用nirmatrelvir/ritonavir后复发的人之一，然后在第一次和第二次对自己的病毒进行测序。(至少有一位其他主要病毒学家，贝勒医学院的Peter Hotez医学博士，已经有了揭示了他还经历了paxlovid后复发。)
他说，何猷君的两个基因序列完全相同，排除了他复发的几种可能解释。这不可能是由于运气不好——就在他刚从第一次感染中恢复时，他又感染了第二次SARS-CoV-2。这也不可能是病毒对nirmatrelvir产生抗药性的结果。如果任何一种情况都是这样，那么病毒对就不可能是相同的。
科学家们还提出了一些其他可能的解释，解释nirmatrelvir/ritonavir治疗后的反弹。“我脑子里的第一个问题是时机。我想也许我们给出的太早了，”del里约热内卢说。也许，Wachter推测，“如果你立即开始，也许你抑制了病毒，免疫系统就不会像正常情况下那样加速。”他和其他人还提出，5天的治疗时间可能不够长。“所有这些理论都是摆摆手，”Wachter承认。
为了回答关于复发的悬而未决的问题，“我不确定我们是否需要在经典定义下进行临床试验，”del里约热内卢说。“我们需要批准后的数据。”他说，数据正在收集中，但结果可能要几个月才能出来。根据CDC的建议和FDA官员Farley最近的更新，目前没有证据表明，当5天疗程后怀疑出现反弹时，需要使用nirmatrelvir/ritonavir进行额外的治疗。
del里约热内卢说:“尽管有关于反弹现象的所有问题，但我们在使用这种药物时遇到的最大挑战是它没有得到应有的频繁使用。”“初级保健医生对药物相互作用感到害怕。”他指出，COVID-19最有可能发展为严重甚至致命感染的人，也是最有可能服用多种药物的人。
科恩说，有一件事是肯定的，鉴于COVID-19的有效治疗方法的可用性，检测比以往任何时候都更重要。“我看到了呼吸道感染管理方面的巨大变化。”
没有人会说，“哦，我想我感冒了”，他解释道。“如果我们要治疗COVID患者，我们需要知道他们是否感染了COVID。”
网上发表:2022年6月8日。doi:10.1001 / jama.2022.9925
利益冲突披露:没有报道。