要点
问题口服JAK2 / IRAK1抑制剂pacritinib优于安慰剂的患者和严重COVID-19住院吗?
发现在这个阶段2随机临床试验的200名患者,进展的速度侵入性机械通气,体外膜肺氧合,或死亡的28天pacritinib vs 22.8%与安慰剂组17.2%。患者白介素6升高,分别为17.5%和30.4%。
意义Pacritinib没有演示COVID-19显著受益超过安慰剂患者严重。
重要性与COVID-19相关的发病率和死亡率仍居高不下,尽管标准的护理治疗的进步,和抗炎的作用剂抑制白介素6 / JAK2通路仍被阐明。
客观的评估的有效性和安全性口服JAK2 / IRAK1抑制剂pacritinib vs COVID-19安慰剂治疗成人严重。
设计,设定和参与者这个阶段2、双盲、安慰剂对照、随机临床试验注册成人住院患者严重COVID-19全美21中心2020年6月至2021年2月,大约有1.5个月的安全后续每个病人。数据分析从2021年9月至2022年7月进行。
干预措施患者随机1:1的标准治疗+ pacritinib(400毫克/ os第一天后跟200毫克每天两次在天2 - 14)和安慰剂,14天。
主要结果和措施主要终点是死亡或需要侵入性机械通气(IMV)或体外膜肺氧合(ECMO) 28天。全因死亡率和安全评估。
结果共有200名患者被随机分配到pacritinib(99例;56人(56.6%);年龄中位数(范围),60[19 - 87]年)或安慰剂(101例;64人(63.4%);中位数(范围)59(28 - 94)岁)。需要补充氧气百分比是99.0% pacritinib组(98例)和98.0%(99例)在安慰剂组。比例进行IMV,医学界,或死亡是17.2% pacritinib组(17例)和22.8%(23)病人在安慰剂组(优势比,0.62;95%置信区间,0.28 - -1.35;P= 23)。在升高患者白介素6日,率为17.5%(63名患者)11日pacritinib组96例(21)和30.4%安慰剂组。副反应率相似pacritinib vs安慰剂(78.1%(75例)和80.2%(81例),没有多余的感染(14.6%(14例)和19.8%(20例)),出血(8.3%(8例)和10.9%患者[11]),或血栓形成(8.3%(8例)和7.9%患者[8])。三年级或更高的不良事件率与pacritinib低于安慰剂组(29.2%(28例)和40.6%(41例))。
结论和意义这项研究并没有满足其主要终点COVID-19患者严重。子群分析可能表明特定的人群与hyperinflammation pacritinib受益,尽管需要进一步的临床试验来证实这些影响。
试验注册ClinicalTrials.gov标识符:NCT04404361
COVID-19,新型冠状病毒引起的呼吸道疾病SARS-CoV-2,导致了大量的全球发病率和死亡率。1,2COVID-19可导致急性呼吸窘迫综合征的发展,hyperinflammatory状态,可以导致multiorgan障碍。3急性呼吸窘迫综合征是由炎症细胞浸润肺,认为与白介素(IL) 6-induced 17辅助T细胞的分化。4- - - - - -7当PRE-VENT研究(三期随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究Pacritinib +标准治疗与安慰剂和住院患者护理标准严重COVID-19有或没有癌症)发起的,并没有研究表明任何COVID-19抗炎治疗中获益。尽管治疗的进步,包括免疫调节策略,防止住院患者疾病进展COVID-19仍然是一个未满足的需求。
Pacritinib,选择性JAK2 / IRAK1 CSF1R抑制剂,8由美国食品和药物管理局批准用于治疗骨髓纤维化患者血小板数少于50×10吗9/ L。9- - - - - -11骨髓纤维化是一个克隆造血干细胞恶性肿瘤,与病理生理学引起的炎性细胞因子的生产。12JAK2和IRAK1抑制剂,pacritinib降低可溶性IL-17A和可溶性il - 6水平在人类原代细胞系统13但JAK1没有抑制活性。8缺乏JAK1效应可能是有益的在恶性肿瘤和病毒性疾病的设置,因为JAK1负责分化和自然杀伤细胞活性,14造成先天antitumoral和抗病毒反应。15
自启动PRE-VENT研究2020年5月,免疫调节治疗可以改善患者的结果严重COVID-19,包括糖皮质激素治疗,16,17白介素受体抑制剂叫,18- - - - - -20.和baricitinib JAK1/2抑制剂。19激酶抑制剂类数据喜忧参半。Baricitinib收到紧急使用授权(欧洲大学协会)在美国的基础上2大,安慰剂对照试验显示对住院病人的比例进行机械通风21或死亡。22同样,JAK1/3抑制剂的复合终点tofacitinib减少与安慰剂比较,呼吸衰竭或死亡。23相比之下,与临床相关的JAK1/2抑制剂ruxolitinib不是严重COVID-19患者受益。24PRE-VENT研究旨在评估pacritinib结合的有效性和安全性标准的保健疗法,包括糖皮质激素治疗的成年人患有严重COVID-19住院。
PRE-VENT是第二阶段,随机、双盲、安慰剂对照临床试验,其中包括21中心从美国。合格参与者成年人严重COVID-19,定义为证实疾病患者住院至少1下列标准但不需要侵入性机械通气(IMV):血氧不足(环境空气氧饱和度≤93%),呼吸速率大于每分钟30次,或动脉氧分压的启发比氧气不足300。包含和排除标准的完整列表中发现的研究协议(补充1)。
PRE-VENT按照道德原则执行的《赫尔辛基宣言》25和良好的临床实践指南。机构审查委员会批准了网站,和所有参与者或合法授权代表提供书面知情同意。本研究遵循统一的标准报告试验(配偶)报告指南。
参与者集中随机1:1接收pacritinib +标准或安慰剂+标准根据交换块设计分层(< 60岁和≥60年)和基线顺序量表评分(OSS);3或4和5)。OSS级评估的临床状态,与得分如下:1,不住院恢复正常活动;2,不住院,但无法恢复正常活动;3、住院但不需要补充氧气;4、住院需要补充氧气而不是会议标准类别5或6;5、住院或高速流鼻插管无创性正压通气;6,住院需要IMV和/或体外膜肺氧合(ECMO);和7日死亡。26
参与者,研究人员、调查和研究赞助商对治疗分配也不清楚。一个独立的数据监测委员会评估安全性和有效性数据蒙蔽在试验治疗组。万博manbetx平台首页信息参与者性别、种族(美国印第安人或阿拉斯加本地人,亚洲人,黑人或非裔美国人、本土夏威夷或太平洋岛民,白色,多民族的,没有报告,或未知),和种族(西班牙裔或拉丁裔)是电子病历中捕获通过自我报告符合美国食品和药物管理局的指导。27种族和民族数据包括考虑到COVID-19表示和的结果之间的差距。28
患者同时接受pacritinib和安慰剂也得到了标准的保健疗法,包括糖皮质激素。使用剂量抗凝或抗血小板药物是禁止在随机化之前,尽管这些疗法被允许根据需要在研究;prophylactic-dose适中剂量抗凝或抗血小板药物被允许在整个研究。il - 6抑制剂的使用是允许但停药后需要研究。伴随使用强大的CYP3A4抑制剂和强劲的CYP450诱导物是禁止的,就像使用cancer-directed细胞毒性或免疫调节治疗。
pacritinib组患者接受单剂量400毫克的pacritinib研究天1后面跟着200毫克每日两次通过14天2;患者在安慰剂组接受安慰剂胶囊以类似的方式。分配的治疗可以持续了一个额外的7天根据医生决定。病人继续研究药物无论他们通过第14天仍在医院接受治疗。安全评估包括体格检查、实验室研究和心电图监测。评估的时间表是eFigure 1中概述补充2。出院后,监测包括每周电话评估OSS和安全。
主要终点是参与者的比例发展IMV,医学界,或者死在每个治疗组28天。次要终点包括15天、28天死亡率,ventilator-free天,时间改进至少2点OSS,和免疫调节药物的使用。分析了生物标志物作为判断第三端点。所有评估没有指定作为探索性研究报告。不良事件(AEs)记录从随机化到最后一剂研究药物后30天。
数据分析从2021年9月至2022年7月进行。的原始版本协议指定的364名患者的样本容量这第三阶段研究计划临时分析200名患者后,达到了28天的终点。因为在PRE-VENT COVID-19减少病例的研究网站,截断符号之前,研究设计修改的第二阶段研究样本量基于1-sidedα.10水平,效果绝对差异的13%,和80%与200名患者。疗效数据在意向处理分析人口(所有随机患者)。安全数据分析了人口安全(所有治疗患者)。统计分析是使用SAS统计软件9.4版(SAS研究所)。
主要终点的分析使用最后一次执行观察结转归责方法来处理缺失数据。灵敏度分析进行了使用多个归责方法,其中缺失值估算使用missing-at-random 20复制方法,包括随机分层因素、基线和第14天临床状态评估。
Cochran-Mantel-Haenszel测试分层基线(< 60 vs≥60岁)和OSS(3或4和5)是用来比较的比例患者发展为IMV和/或医学界或死亡和治疗组之间的死亡率。优势比(ORs)和相关的95% CIs估计通过分层Cochran-Mantel-Haenszel测试。用于估算值kaplan - meier方法临床改善。的风险比IMV,医学界,或死于治疗组估计使用Cox比例风险模型分层随机化因素(年龄和OSS)。需要机械通气的天数比较治疗组使用Wilcoxon等级和测试。子群分析使用类似的方法作为主要的分析。统计学意义是双向的P< . 05。
统计分析计划,这项研究表明,患者停止后续的研究而住院患者和26天前被认为会遇到的主要终点。结果这个计划的主要终点eTable 1中分析报告补充2。
在200名患者随机安慰剂pacritinib(99和101)2020年6月至2021年2月,治疗组之间的基线特征相似(表1),包括中值(范围)年龄(60[19 - 87]年pacritinib和安慰剂)59(28 - 94)年,性pacritinib组(56岁男性(56.6%)和64名男性(63.4%)在安慰剂组),和患者的百分比OSS 5 (50.5% pacritinib组(50例)和46.5%(47名患者)在安慰剂组)。需要补充氧气百分比是99.0% pacritinib组(98例)和98.0%(99例)在安慰剂组。共有197名患者服用研究药物(图1),持续时间的中位数(差)治疗14 9-14天pacritinib组和安慰剂组14(14-14)天。最常见的医学并存病中随机患者高血压(114例[57.0%])和糖尿病(80例[40.0%])。在基线,大多数随机水平升高的患者炎症标记物,包括il - 6、铁蛋白、c反应蛋白和肺动脉栓塞。
虽然过早停止研究治疗的病人的比例由于AEs,死亡,或医生决定pacritinib和安慰剂组相似,更大比例的患者随机pacritinib过早停止研究治疗,因为患者或法定代表人撤回同意(16个病人(16.2%)和6例[5.9%])。同样,更大比例的病人pacritinib组停止所有参与这项研究,包括安全后续通过后30天过去的剂量,与安慰剂组相比(19个病人(19.2%)和9例[8.9%]),导致pacritinib之间的失衡和安慰剂组患者可评价的一天28 OSS(84.8%(99名患者的84)和93.1%(101名患者的94))(图1)。失衡的后续的研究很大程度上是与撤军由于病人决定(13个病人(13.1%)和5例[5.0%])和追踪损失(6例(6.1%)和3例[3.0%])。没有病人撤回同意后续恶化OSS支取时,很少有症状AEs,没有高档或严重AEs前撤军。报告的大多数AEs的病人服用pacritinib退出后续无症状,1级实验室异常。只有4的15个病人服用pacritinib早退出的可能症状AEs。其中包括1患者视力模糊(1级);1与心悸(1级);1与腹泻、头晕和恶心(1级);并与焦虑(等级2)1。共有6例报道没有治疗诱发的AEs。pacritinib组患者退出研究很大程度上这样做,而他们仍在医院住院患者15例(9)和撤军时间的中位数是早期研究(第五天)。相比之下,在安慰剂组患者退出研究在很大程度上也被从医院出院后8例(6)。
患者的比例需要IMV或医学界,或死于28天为17.2% pacritinib组(17例)和22.8%(23)病人在安慰剂组(or, 0.62;95%可信区间,0.28 - 1.35;P= 23)。pacritinib和安慰剂之间的绝对风险降低了5.6%(95%可信区间,−5.6%至16.5%)。灵敏度分析基于多个归罪取得了类似的结果(17.3% vs 23.0%;或者,0.62;95%可信区间,0.28 - 1.35;P= 23)。预先计划的探索性亚组分析显示获益与pacritinib患者基线升高il - 6水平,基于进程的主要终点pacritinib(17.5%[11 63例])和安慰剂(30.4%(69名患者)21日)(OR, 0.36;95%可信区间,0.14 - 0.94;P= .04点)。同样,响应率青睐pacritinib组患者基线海拔在c反应蛋白,肺动脉栓塞和乳酸脱氢酶(图2)。
没有差别比例的患者死于28天pacritinib相比安慰剂组(10.1%(10位病人)和7.9%(8例);或者,1.29;95%置信区间,0.46 - -3.58;P=点)。均值(SD)需要机械通气天数是3.6 pacritinib组(8.3)和4.5(8.8)在安慰剂组(中位数(差),0.0(0.0 - -0.0)天两组)。经验丰富的临床改善的患者的比例在任何时间在研究(OSS下降至少2分)pacritinib组为68.7%(68例)和73.3%(74例)在安慰剂组。临床改善的平均时间是9.0天(95% CI, 8.0 - -10.0天)pacritinib组和9.0天(95% CI, 7.0 - -11.0天)在安慰剂组(表2)。免疫调节药物的使用在两组高(pacritinib组的97名患者(98.0%)和96例(95.0%),安慰剂组)(eTable 2补充2),因为标准的护理已经转移到包括糖皮质激素后不久开始学习。没有明显炎症生物标记的差异趋势随着时间的推移(eFigure 2和eFigure 3补充2)。仍在医院接受治疗的患者中,平均水平的il - 6 pacritinib组下降了29%和0%,安慰剂组在第三天,尽管这种差异没有统计学意义。由下一个评估8天,大多数患者被从医院出院或不再参加这项研究。
大多数病人在两组经历了至少1 AE治疗期间(pacritinib vs安慰剂,78.1%(75例)和80.2%(81名患者)),尽管严重的速度和高档AEs低pacritinib组与安慰剂组相比(29.2%(28例)和40.6%(41例))(表3)。心脏事件的利率(33.3%(32例)和32.7%(33名患者)),出血(8.3%(8例)和10.9%患者[11]),胃肠道事件(31.3%(30例)和29.7%(30个病人)),和感染[14]患者(14.6% vs 19.8%(20例))在两组相似。腹泻率较高pacritinib组与安慰剂组相比(12.5% vs 4.0%(12例)患者[4])。腹泻pacritinib组2只1级,中间出现2天。腹泻解决83.3%的患者12例(10),平均8天时间。感染事件发生在pacritinib和安慰剂相似率;最常见的两个组在脓毒性休克(3.1% vs 5.9%(3例)患者[6])和肺炎(3.1% vs 3.0%(3例)患者[3])。血栓形成发生在相似率两组(8.3%(8例)和7.9%患者[8]),由主要是静脉血栓形成和血栓栓塞;只有1例动脉血栓形成是指出pacritinib组。整体的列表和高档AEs eTable 3中提供补充2。
致命的AEs在12例发生在每个学习小组。pacritinib-treated患者,9例死亡是由于呼吸衰竭,2心跳呼吸骤停,1栓塞性中风。在安慰剂治疗患者,10例死亡是由于呼吸衰竭和2心脏骤停。没有死亡被认为是与研究药物有关。
PRE-VENT是第二阶段的随机临床试验的安全性和有效性评估pacritinib +标准治疗与安慰剂比较+严重COVID-19患者护理标准。虽然这项研究并没有实现其主要目标,一个强烈的信号,好处是在指定的探索性子组患者的炎症标记物在基线水平增加,尤其是il - 6。患者的安全性pacritinib严重COVID-19是可以接受的,因为没有指出特定的风险增加与激酶抑制剂类相关的毒性作用,包括感染、出血、血栓性的事件,或主要心脏AEs。
pacritinib的影响大小在预防IMV与安慰剂比较,医学界,或死亡总人口(或0.62)与baricitinib加上remdesivir预防效果的IMV或医学界ACTT-2(自适应多中心,随机盲法对照试验的安全性和有效性临床实验疗法治疗COVID-19住院成人)研究(或0.61)21或baricitinib预防高速流氧,无创正压通风,IMV,医学界,或死亡COV-BARRIER(一个随机、双盲、安慰剂对照,与这些相应平行的组织的第三阶段研究baricitinib COVID-19患者感染)研究(或0.85)。22ACTT-2和COV-BARRIER都充分的第三阶段验证性试验,总样本量超过1000病人。相比之下,PRE-VENT设计作为第二阶段的研究中,虽然结果是鼓舞人心的,这项研究并不是动力检测观察到的效果。
2020年4月以来,当PRE-VENT设计,标准的护理治疗严重COVID-19迅速发展。几乎所有病人参加PRE-VENT试验收到了皮质类固醇和prophylactic-dose或适中剂量抗凝标准疗法的一部分。2020年11月,大约4个月前关闭,JAK1/2抑制剂baricitinib批准,在结合remdesivir,欧洲大学协会在美国。2021年6月,研究关闭大约4个月后,il - 6抑制剂叫接到一个欧洲大学协会。这些代理的成功,这两个目标的il - 6信号通路,支持PRE-VENT发现pacritinib观察效果的预先计划的探索小组基线患者il - 6的高程。
完成后PRE-VENT, pacritinib在美国被批准用于治疗骨髓纤维化患者有严重的血小板减少症。血液恶性肿瘤患者,特别是那些有骨髓肿瘤如骨髓纤维化、COVID-19严重并发症的风险增加。29日
应该指出本研究的局限性。首先,由于病例数的减少在研究PRE-VENT网站之间的初始波和三角波COVID,这项研究从一个更大的修改第三阶段研究200名病人第二阶段的研究,限制了研究的能力检测pacritinib和安慰剂之间的显著差异。第二,这项研究被挑战,严重影响病人保留。Pacritinib主要研究肿瘤门诊设置,在病人保留与医疗从业者和强化了长期关系,通常由共享决策的支持下,所爱的人。在急性COVID-19设置,相比之下,医患关系的负面影响是疾病的病人的敏锐度和物理隔离,并决定审判注册必须在政策限制的背景下家庭探访。研究人员还指出,这项研究是早期流感大流行期间,在科学界的理解疾病初期,当错误信息对疾病严重程度和治疗猖獗。万博manbetx平台首页所有这些因素,结合带来的不确定性和前所未有的挑战大流行,可能导致磨损和丢失的数据高于预期,影响评估的有效性和安全性。
在这项研究中,pacritinib并未产生显著的效益超过安慰剂的患者严重COVID-19 PRE-VENT 2期随机临床试验。像大多数介入COVID-19研究开始在大流行早期,PRE-VENT设计早期阶段的缺失数据。可能选择患者的病理研究il - 6 / JAK / STAT通路的激活将会显示一个更大的效果,和未来的研究将需要确认pacritinib的功效信号严重COVID-19患者il - 6水平升高。PRE-VENT数据集提供了重要的安全信息的使用pacritinib COVID-19患者严重。万博manbetx平台首页
发表:2022年10月5日。
发表:2022年12月5日。doi:10.1001 / jamanetworkopen.2022.42918
开放:这是一个开放的分布式根据文章CC-BY-NC-ND许可证。©2022 Cafardi J et al。狗万体育下载地址《美国医学会杂志》网络开放。
通讯作者:医学博士约翰·Mascarenhas Tisch癌症研究所,伊坎在西奈山医学院,一个古斯塔夫·l·利维,盒子1079,纽约10029 (john.mascarenhas@mssm.edu)。
作者的贡献:Mascarenhas博士已经完全访问所有数据的研究,负责数据的完整性和数据分析的准确性。
概念和设计:米勒,Terebelo Benzaquen,巴克利、Roman-Torres史密斯,克雷格,Mascarenhas。
数据的采集、分析或解释:Cafardi,米勒,Tewell Benzaquen、公园、伊根,Lebovic,佩蒂特,惠特曼Tremblay,菲尔德,巴克利、史密斯,克雷格,Mascarenhas Roman-Torres。
起草的手稿:Cafardi,米勒,Terebelo Benzaquen,巴克利,Roman-Torres,克雷格,Mascarenhas。
关键的修订手稿的重要知识内容:Cafardi,米勒,Tewell Benzaquen、公园、伊根,Lebovic,佩蒂特,惠特曼Tremblay,菲尔德,巴克利、史密斯,克雷格,Mascarenhas Roman-Torres。
统计分析:巴克利、Roman-Torres史密斯。
获得资助:克雷格。
行政、技术或材料支持:公园,加拿大,菲尔德,克雷格。
监督:米勒,Cafardi Tewell Benzaquen,巴克利,克雷格。
利益冲突的披露:Cafardi博士报道收到Ansun生物制药金融支持COVID-19为一个独立的临床试验;收到基个人费用,西维吉尼亚州农村卫生协会Integritas健康,和基廷Muething & Klekamp,锁相环;基列和参与科学顾问委员会和接收药品样本基科学;此外,他的机构收到拨款从基列,默克,AbbVie。米勒博士报告收到CTI生物制药公司资助,Incyte,和百时美施贵宝公司付给他们的机构;从CTI生物制药公司和个人费用,Inyte,百时美施贵宝公司外提交的工作。Lebovic博士报道收到付款或酬金讲座,演讲,演讲者分社,稿件写作,或从安进教育事件,AbbVie,赛诺菲,武田;和参与数据安全监测委员会或顾问委员会AbbVie和赛诺菲。佩蒂特博士报告收到CTI生物制药集团拨款或合同,AbbVie,成虫生物科学,和Incyte集团;收到CTI生物制药集团和个人费用AbbVie外提交工作; and participating on an AbbVie Advisory Board. Dr Tremblay reported receiving personal fees from AbbVie and grants from Astellas Research paid to his institution outside the submitted work. Dr Mascarenhas reported that his institution received grants or contracts from Incyte, Novartis, Roche, Merck, Geron, CTI BioPharma, Bristol Myers Squibb, AbbVie, Celgene, Kartos, and PharmaEssentia; and receiving consulting fees from Incyte, CTI BioPharma Corp, Constellation, Geron, Kartos, Bristol Myers Squibb, Celgene, Novartis, Karyopharm, Sierra Oncology, AbbVie, PharmaEssentia, and Galecto. No other disclosures were reported.
资金/支持:这项研究是由CTI生物制药。
资助者的角色/赞助商:CTI生物制药参与这项研究的设计和实施;的收集、管理、分析和解释数据;手稿准备,审查,批准和决定提交出版的手稿。
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额外的贡献:我们感谢所有的病人、家庭医生、调查人员和医疗团队参与这项研究在这样一个艰难的时刻。