A型肉毒杆菌毒素治疗内收肌痉挛性发声障碍和喉颤的疗效

要点

问题A型肉毒杆菌毒素治疗内收肌痉挛性发声障碍、内收肌痉挛性发声障碍伴侧喉震颤和无内收肌痉挛性发声障碍的侧喉震颤的比较结果是什么?

发现在一项队列研究的调整分析中，所有548例患者均受益于肉毒杆菌毒素a;内收肌痉挛性发声障碍患者语音良好的平均天数(81天)高于伴有或不伴有内收肌痉挛性发声障碍的喉侧震颤患者(分别为75天和71天)。

意义肉毒杆菌毒素A是本研究中喉张力障碍的有效治疗方法。仔细选择震颤患者可导致肉毒杆菌毒素A与类似内收肌痉挛性发声障碍患者的结果相当。

重要性A肉毒杆菌毒素注射治疗内收肌痉挛性发声障碍(ADSD)、ADSD合并侧喉震颤(ADSD+LT)和侧喉震颤不伴ADSD的相对疗效尚不清楚。

客观的比较肉毒杆菌毒素A治疗ADSD、ADSD+LT和无ADSD的侧侧LT的结果。

设计，设置和参与者回顾性队列研究于1990年1月1日至2016年9月30日在某三级转诊语音中心进行。参与者包括817例接受肉毒杆菌毒素A注射诊断为ADSD、ADSD+LT和无ADSD的侧侧LT的患者。

曝光甲肉毒杆菌毒素A注射入甲状环杓肌/环杓外侧肌复合体。

主要成果和措施来自患者日记的数据被用来评估A型肉毒杆菌毒素注射的疗效。主要结果是(1)患者报告的良好声音天数(声音中断或震颤最小化到患者满意)和(2)达到最大声音质量的注射百分比(治疗周期内声音震颤或痉挛显著或完全减少)。方差检验的多变量分析比较了组间结果的差异。进行亚分析以比较孤立性LT患者与混合性震颤患者(伴有前后和/或垂直部分的外侧震颤)的结果。

结果在接受肉毒杆菌毒素A注射治疗喉运动障碍的817例患者中，548例(12 771次注射)符合纳入标准(ADSD: n = 328, ADSD+LT: n = 77，无ADSD的侧侧LT: n = 143)。其中，女性408人(80.8%);平均(SD)年龄为57.2(13.7)岁。在震颤患者中，孤立性LT患者的预后优于混合性震颤患者。在校正分析中，ADSD、ADSD+LT和无ADSD的侧侧LT患者的良好语音天数分别为81.1天、75.4天和71.3天(偏η²0.05;95% ci, 0.01-0.09)。ADSD组最大获益率为88.1%，ADSD+LT组为83.4%，无ADSD的LT组为70.4%(偏η)²0.12;95% ci, 0.06-0.17)。

结论与相关性甲肉毒杆菌毒素A注射到甲状腺环杓肌/环杓肌外侧复合体是治疗ADSD、ADSD+LT和无ADSD的LT的有效方法;然而，在ADSD患者中观察到最大的效果。确定震颤的方向性可能有助于预测甲肉毒杆菌毒素注射对出现震颤成分的患者的有效性。

喉运动障碍包括广泛的诊断，包括痉挛性发音障碍(SD)和喉震颤(LT)。¹痉挛性发声障碍是一种局灶性肌张力障碍，其特征是发声时喉内肌的内收肌(ADSD)、外展肌(ABSD)或混合性(ADSD+ABSD)痉挛。^2，3.其中，ADSD是最常见的变体(82%-92%)，并得到了广泛的研究。^4-6喉部震颤的特征是喉部内肌或外肌的节律性亢进，导致发声器官的周期性振荡。^1，7-926%至53%的SD患者发生喉内肌震颤。^4，10-12

虽然这些喉部运动障碍的原因尚不清楚，但影像学和神经病理学证据表明，震颤起源于小脑功能障碍，SD涉及基底神经节-皮质异常。^13，14合并SD和LT的患者在两个脑区都存在神经功能障碍。¹⁵研究还揭示了ADSD患者、ADSD合并LT (ADSD+LT)患者和无ADSD的LT患者在年龄和性别上的差异。^{3.-5，7，12，16-25}

尽管存在这些差异，肉毒杆菌毒素A被用于治疗所有这些疾病。^7，26，27肉毒杆菌毒素A已被证明可以改善adhd患者的主观预后、声学因素、感知变量和生活质量。^{2，6，20.，28-32}虽然没有比较研究存在，但与在ADSD患者病例系列中观察到的相比，用肉毒杆菌毒素A治疗的LT患者的小范围、非比较病例系列显示出不同的、通常较差的益处。^{7，8，21，22，33，34}

震颤较差的治疗成功率可能源于疾病的异质性。可变的咽内和咽外肌肉会受到影响，导致垂直轴、前后轴和/或侧轴的周期性振荡。^1，7-9，35虽然甲状腺环杓/侧环杓(TA/LCA)肌肉复合体已被证明是LT中最常见的受影响的肌肉复合体，但声带以外的肌肉引起的不自主运动已被认为是导致肉毒杆菌毒素A治疗效果不一致的原因。^9，22，35根据其定向性和肌电图结果，假设LT变异是由导致ADSD的同一内收肌介导的;因此，A型肉毒杆菌毒素在两种情况下可能具有相似的结果。^8，35本研究的目的是比较诊断为ADSD、ADSD+LT和无ADSD的侧侧LT患者报告的肉毒杆菌毒素A治疗结果。此外，还比较了孤立侧型和混合型震颤(MT)变异(侧型伴前后型和/或垂直型)的治疗结果。之所以选择来自患者日记的患者报告结果，是因为通过减轻或消除症状来优化患者体验是最终的治疗目标。

在最初的评估中，喉科医生和语音专业的语言病理学家合作检查每个病人。标准化发音任务结合喉镜检查有助于诊断。根据喉部运动的方向性，可将喉部震颤分为侧向、垂直、前后或混合型补充)。通过复查每位患者的喉镜检查结果(p.n.p.、j.c.s.、c.g.g.和D.O.F.)确认了所有在医疗记录中发现的震颤，并且至少有2名调查员确认了震颤的方向性。孤立的侧侧LTs被认为是在发声过程中重复有节奏的内侧压迫真声带和/或假声带，没有前后或垂直成分的证据。针对ADSD和LT的TA/LCA肌肉注射肉毒杆菌毒素A是基于这些肌肉引起的这些运动障碍。^8，22因此，在我们的中心，只有涉及喉内收肌的侧面震颤被认为是a型肉毒杆菌毒素治疗的候选者。

这项回顾性队列研究是根据赫尔辛基宣言进行的，³⁶良好临床操作规范和适用的法规要求。范德比尔特大学医学中心机构审查委员会批准了这项研究，并放弃了知情同意。

纳入1990年1月1日至2016年9月30日期间诊断为并接受肉毒杆菌毒素A治疗的ADSD、ADSD+LT、无ADSD的LT和MT患者，并进行长期随访。排除伴有ABSD和混合性SD (ADSD+ABSD)的患者。仅包括3次或3次以上就诊的患者。未能完成治疗日记的患者在接受治疗期间由语音专业的语音语言病理学家系统地询问之前注射期间的语音质量。

在治疗就诊时，患者使用27号中空聚四氟乙烯包覆肌电针(Allergan Pharmaceuticals)向单侧或双侧TA/LCA肌肉复群注射重组冻干肉毒杆菌毒素A。肌电图指导先前已经描述过。^6，20.注射剂量和侧边是根据日记得出的、患者报告的结果和偏好来调整的，共同的目标是优化良好声音的时间，最大限度地减少呼吸期或吞咽不良反应。具体来说，日记要求患者对声音中断的严重程度(0分，无症状到5分，声音痉挛100%出现)和震颤的严重程度(0分，无震颤到4分，几乎不能说话)进行分级补充)。每次注射A型肉毒杆菌毒素后，患者保持这一语音结果日记。

自1990年以来，患者一直使用相同的日记系统记录结果。经过认证的语言病理学家在注射前的访谈中回顾每位患者日记中报告的结果。这些数值在每次肉毒杆菌A就诊时都会被录入病人的医疗记录。本研究提取了两例患者报告的语音结果。

每次注射A型肉毒杆菌毒素(图1)。第一阶段的特点是从0天到几周不等的不理想声音(例如，呼吸，粗糙)的可变时期。在第二阶段，患者通常会经历一个声音良好的平台期，在这个阶段，声音断断续续，震颤最小化。良好的声音天数是患者报告的结果，直接从日记中得出，并列举了患者认为他或她的声音显着改善的天数。对于震颤，我们将良好声音日定义为没有或轻度震颤的日子(即值0和1)和糟糕声音日(即值2、3和4)在5点震颤量表中(见附录2)补充)。对于adhd，良好发声日被认为是没有任何症状或症状少于50%的时间，包括声音痉挛，完全理解他人的言语(6分制中的0和1)补充)。对于合并多动症和震颤，良好的声音天数要求在两个尺度上都是0和1。第三阶段包括质量下降和逐渐恢复的声音中断和震颤，变得明显的病人。阶段1和阶段3的不良声音在每个治疗周期中占很大比例。³²患者报告的第2期持续时间(良好语音天数)被用作主要终点。

患者在日记中自我报告他们在每次注射后是否达到最佳的语音质量，定义为在第2阶段的任何时间内(即使很短)没有可识别的震颤或声音痉挛:震颤或adhd量表评分为0(见附录2)补充)。提取每个患者注射的结果，并计算获得最大语音质量的注射的百分比(例如，获得最大的30次注射/ 40次总注射×100 = 75%)。

病历数据提取由一名调查员进行，并由另一名独立调查员确认，以确保数据的准确性。提取出描述的结果、患者特征(即年龄、性别、种族/民族、治疗开始时吸烟和饮酒)和治疗变量(即剂量、侧边性[右/左/双侧]和注射次数)。

检查变量是否存在异常值和错误值，必要时进行更新，并使用SAS版本9.4 (SAS Institute)进行分析。我们计算了ADSD、ADSD+LT和单独LT患者关于假设的潜在混杂因素和临床特征的描述性统计。我们使用连续变量的方差分析和χ检验不同疾病组间差异的显著性²检验分类变量。在LT患者和MT患者之间进行了类似的比较。

接下来，我们使用方差分析来检验患者就诊时的诊断是否与A型肉毒杆菌治疗结果的差异相关(即，声音良好天数和导致声音最大益处的注射百分比)，并估计A型肉毒杆菌治疗的效应大小。在这些分析中，我们依次调整了潜在的混杂因素。第一个模型调整了肉毒杆菌毒素A治疗开始时的年龄、性别和种族/民族。第二个模型进一步调整了注射次数和注射间隔，第三个模型进一步调整了当前吸烟、饮酒和就业状况。为了控制多重比较，采用Tukey-Kramer检验进行调整P组间比较的值。我们估计了部分η²以及相应的95% CI作为a型肉毒杆菌毒素治疗的效应大小的度量，并计算出ADSD、ADSD+LT和侧边LT患者的调整平均值和相应的95% CI。效应大小以η表示²值，被解释为小，大约为0.02;中等，约0.13;很大，大约0.26。双尾未配对情况下的均值差异P值≤。05were considered statistically significant. It was not possible to perform adjusted analysis for the comparison between LT and MT given insufficient statistical power.

总共有817例患者接受了喉运动障碍治疗(16 512次注射)，其中548例ADSD (n = 328)、ADSD+LT (n = 77)和无ADSD的LT (n = 143)符合纳入标准(12 771次注射)。图2)。无ADSD的侧侧LT患者分为LT (n = 100)和MT(例如，侧方向和垂直方向;N = 43)组。

在初步分析中，与MT患者相比，侧侧LT患者的平均良好语音天数更多。良好语音天数的平均差异为11.3天(95% CI， - 1.0至23.5)，LT组的平均差异为72.7天(95% CI, 61.2至84.2)，MT组的平均差异为61.4天(95% CI, 46.9至75.9)。侧边LT组获得最大语音质量的平均注射百分比更高(65.5%;95% CI, 52.3% ~ 79.3%)高于MT组(57.7%;95% CI, 40.6% ~ 74.8%)，平均差异为8.1% (95% CI， - 6.3% ~ 22.5%)。进一步的分析包括侧侧LT和排除MT。

总体而言，患者的平均(SD)年龄为57.2(13.7)岁，接受了15.7(11.8)次注射，注射间隔为121(35)天。患者以女性(408例[80.8%])、白人(408例[80.8%])和职业(55.4%)居多。患者的特征因运动障碍的类型而有显著差异(表1)。与ADSD+LT(63.3岁)或LT(68.6岁)患者相比，ADSD患者更年轻(52.3岁)。ADSD组共有248名(75.6%)女性，而ADSD+LT和LT组分别为67名(87.0%)和93名(93.0%)。侧边性肝转移患者使用较低的平均肉毒杆菌毒素A剂量和较少的注射。ADSD的平均注射次数为19.7次(95% CI, 18.4-20.9)， ADSD+LT的平均注射次数为14.6次(95% CI, 12.0-17.2)， LT (η)的平均注射次数为8.2次(95% CI, 6.0-10.5)²= 0.14;95% ci, 0.08-0.19)。两组间平均注射间隔无显著差异。

在未调整分析中，与ADSD+LT和LT患者相比，ADSD患者的良好语音天数无显著性增加(ADSD, 78.0;ADSD + LT, 74.9;LT, 71.8天;η²= 0.01;95% ci, 0.0001-0.03) (表1)。然而，在多变量分析中(表2)，调整了年龄、性别和种族/民族差异，与ADSD+LT或单独LT的患者相比，ADSD患者拥有良好声音的天数更多(η²= 0.02;95% ci, 0.0004-0.04)。在进一步调整注射次数、注射间隔、吸烟、饮酒和就业状况(η)后，这些差异仍然显著²= 0.05;95% ci, 0.01-0.09) (表2)。均未经调整(表1)及调整(表3)分析表明，与ADSD+LT(83.4%)和LT(70.4%)相比，ADSD患者获得最大获益的注射百分比(88.1%)更高;η²= 0.12;95% ci, 0.06-0.17)。

据我们所知，这是第一个直接比较A型肉毒杆菌毒素治疗ADSD、ADSD+LT和LT患者报告的结果的研究。目前，尚无标准化的方案来衡量A型肉毒杆菌毒素注射治疗声音障碍的有效性;因此，采取了多种措施。^37，38本研究采用患者报告的结果，因为患者的自我感知功能是治疗成功的最终衡量标准。用于衡量治疗获益的2个患者报告的结局是治疗效果持续时间(良好语音天数)和获得最大语音获益的注射百分比。

确定了组间治疗特征的若干差异。侧边性肝移植患者平均注射次数最少，平均注射剂量最低。这些发现是由于这段时间内A型肉毒杆菌毒素适应症的扩大。自1990年以来，我们中心已经很好地建立了对ADSD患者的A型肉毒杆菌毒素治疗;然而，注射侧侧性肝转移患者的常规做法最近才开始实施。此外，在此期间，技术的改进导致起始剂量降低(例如，从2.5单位降至1.25单位)。这两个因素解释了为什么LT患者的平均注射量较少，平均肉毒杆菌毒素A剂量较低。

先前小的、非比较的病例系列中，肝移植患者接受肉毒杆菌毒素A治疗显示出有益的治疗效果，但这些结果不如治疗ADSD的结果。^{5-7，21，22，30.，33，35}效果较差的原因是肌肉受累超出了喉内收肌，表现为多轴喉部运动。^1，7-9，35有研究表明，肝移植患者从肉毒杆菌毒素A中获益最多;然而，据我们所知，这一假设尚未在大型队列中进行系统评估。

在这项研究中，我们发现LT患者比MT变异体患者有更大的获益。他们的治疗效果持续时间延长了10天，注射量增加了8%，从而获得了最大的语音质量。这些发现支持先前描述的声带震颤评分系统的使用，当真正声带的评分等于或大于其他解剖喉部和咽部的平均评分时，患者的治疗结果更有利。³⁵在这个评分系统中，震颤在声带的解剖定位在本研究中等同于识别震颤为横向方向性。MT患者受益于TA/LCA肉毒杆菌毒素A治疗，可能通过减弱任何内在的内收肌贡献。假设MT患者侧部成分的优势越大，肉毒杆菌毒素A的治疗效果越好。

A肉毒杆菌毒素被证明是对ADSD、ADSD+LT和LT的有效治疗方法，但对平均比LT患者多10天、比ADSD+LT患者多6天的ADSD患者最有效。同样，与ADSD+LT或LT患者相比，ADSD患者注射次数更多，注射后获得最大质量。但这些发现必须从临床角度考虑，统计学意义和临床相关性并不等同。³⁹这些数据不应被解释为肉毒杆菌毒素A不是ADSD+LT或LT的有效治疗方法。这些差异的临床意义相对较小(几天)。换句话说，在ADSD、ADSD+LT和LT治疗周期中，良好语音天数的平均比例(注射之间的第2阶段/总持续时间)相似。

尽管如此，还是观察到了有效性上的差异。虽然不同的疗效可能是由于更大的内在内收肌对喉部运动障碍的贡献，但其他可能的解释已经提出。ADSD、ADSD+LT和LT之间的一个区别可能是不同的病理生理。影像学和神经病理学证据表明，小脑和基底神经节-皮质网络分别是LT和ADSD的功能障碍部位。^13，14ADSD+LT在两个解剖部位都有异常。¹⁵先前的数据表明，虽然传入异常导致肌张力障碍，肉毒杆菌毒素A可以改变SD皮层运动区的兴奋性，但在震颤小脑流出通路中可能没有这样的传入成分。^22，40-42对肝移植和ADSD+肝移植患者，肉毒杆菌毒素a的治疗效果可能会降低。也有可能年龄相关的变化更可能发生在老年震颤人群中，并且先前存在的声带萎缩可能需要降低肉毒杆菌毒素A的剂量，以尽量减少不良反应。如果这是真的，这些较低的剂量可能会降低治疗效果。目前尚不清楚是否可以通过添加以前单独用于LT和ADSD+LT的全身药物(即β-肾上腺素能拮抗剂、抗惊厥药和苯二氮卓类药物)来克服疗效差异。^43-47

另一个发现是ADSD+LT患者的中间语音结果。根据流行病学和神经生理学数据，一些人认为这种疾病是肌张力障碍的一种表型，而不是震颤。⁴⁸然而，我们的中间人口学变量的发现和先前的神经影像学发现显示小脑在ADSD+LT中起作用，这表明这种疾病可能是一个独特的过程——一些研究称为肌张力障碍震颤——这是包括ADSD和震颤在内的声音障碍的频谱。¹⁵我们的研究结果进一步支持了这种可能性，即ADSD+LT患者对肉毒杆菌毒素A有反应，其结果与ADSD+LT患者的结果中等。

有几个限制值得一提。手动数据提取可能出现错误;然而，通过双重和独立的提取，这些误差被最小化。患者对良好声音和最大或最佳声音的感知可能根据患者的期望和要求而有所不同。然而，在27年的研究期间，使用了标准化量表。病人是治疗成功与否的最终仲裁者。临床医生根据患者是否认为他们已经达到了最佳的声音和长时间的良好声音来获得治疗成功的感觉。由于前者有断音，后者有震颤，因此采用不同的量表来评估SD和LT。虽然两种量表在症状上有所不同，但仅使用0分(两种量表均无症状)或1分(两种量表均无症状)来定义最大语音质量，这是考虑的主要结果之一。最后，虽然罕见疾病的评估是困难的，我们的样本量相对较小，但它是SD患者中最大的队列之一，据我们所知，这是目前文献中报道的最大的声带震颤患者样本。

注射肉毒杆菌毒素A到TA/LCA复合体是治疗ADSD、ADSD+LT和无ADSD的侧侧LT的有效方法;然而，在无震颤的ADSD患者中观察到最大的效果。确定震颤的方向性可能有助于预测在出现震颤成分的患者中注射A型肉毒杆菌毒素的结果。

通讯作者:David O. Francis，医学博士，医学硕士，耳鼻喉科，外科，威斯康星外科结果研究，威斯康星大学，600 Highland Ave K4/7，麦迪逊，威斯康星53792 (dofrancis@wisc.edu)。

接受发表:2017年11月27日。

网上发表:2018年2月8日。doi:10.1001 / jamaoto.2017.3088

更正:本文于2021年9月30日更正，将第七位作者的名字拼写为Vishnutheertha Kulkarni。

作者的贡献:帕特尔博士和弗朗西斯博士可以完全访问研究中的所有数据，并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。

研究理念与设计:帕特尔，卡巴甘比，斯塔克威瑟，库尔卡尼，加勒特，弗朗西斯。

数据的获取、分析或解释:所有作者。

手稿起草:Patel, Kabagambe, Starkweather, Gamsarian, Lee, Kulkarni, Francis。

对手稿重要知识内容的批判性修改;帕特尔，卡巴甘比，斯塔克威瑟，凯勒，加勒特，弗朗西斯。

统计分析:Kabagambe,弗朗西斯。

获得资助:弗朗西斯。

行政、技术或物质支持:斯塔克威瑟，甘萨林，李，加勒特，弗朗西斯。

研究监督:帕特尔，斯塔克威瑟，加勒特，弗朗西斯。

利益冲突披露:所有作者都填写并提交了ICMJE潜在利益冲突披露表，没有报告。

资金/支持:Francis博士通过美国国立卫生研究院耳聋和沟通障碍研究所的拨款K23DC013559和L30DC012687获得工资支持。

资助者/保荐人的角色:资助机构在研究的设计和实施中没有任何作用;收集、管理、分析和解释数据;审稿:手稿的准备、审查或批准;并决定投稿发表。

会议演讲这项工作在美国喉学会2017年耳鼻咽喉联合春季会议上发表;2017年4月27日;圣地亚哥，加利福尼亚。

额外的贡献:Zaki Ahmed, Simone Gruber和Jordan Akins (Vanderbilt University)协助数据提取。没有经济补偿。